晚期黑色素瘤治疗遇挫：FDA拒绝批准RP1联合疗法
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）向生物制药公司Replimune发出了一封完整回应函（CRL），正式拒绝了其为vusolimogene oderparepvec（简称RP1）联合纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo/欧狄沃）提交的生物制品许可申请（BLA）。该联合疗法原计划用于治疗既往接受过含PD-1抑制剂方案的晚期黑色素瘤成年患者。
FDA为何拒绝批准？
根据完整回应函的内容，FDA做出拒绝批准的决定主要基于以下几点：
- 临床试验证据不足：FDA认为，作为关键依据的1/2期IGNYTE试验（NCT03767348）在设计上不属于“充分且良好对照的临床研究”，因此无法提供足够有力的证据来支持批准。
- 数据解读困难：FDA指出，由于IGNYTE试验入组的患者群体存在显著的异质性，导致试验数据难以被准确解读。
- 后续研究要求：回应函中还列出了与确证性试验研究设计相关的待解决问题，包括如何评估组合中各成分的贡献等。
值得注意的是，FDA在回应函中并未提及任何新的安全性问题。针对此次挫折，RP1的开发商Replimune已宣布将向FDA申请A类会议，以深入讨论该药物获得加速批准的可行路径。
IGNYTE试验数据回顾
尽管上市申请被拒，但IGNYTE试验本身也展示了该联合疗法的治疗潜力。该试验旨在评估RP1联合纳武利尤单抗在抗PD-1治疗失败的皮肤黑色素瘤患者中的安全性和有效性。
在中位随访15.4个月后，经盲法独立中心审查（BICR）根据改良RECIST 1.1标准（mRECIST 1.1）评估，该联合疗法取得了：
- 经确认的总缓解率（ORR）为33.6%（95% CI, 25.8%-42.0%）。
- 其中，完全缓解（CR）率为15.0%，部分缓解（PR）率为18.6%。
使用RECIST 1.1标准进行的敏感性分析也显示了相似的结果，确认的ORR为32.9%。
试验设计与用药方案
IGNYTE试验共招募了140名抗PD-1治疗耐药的皮肤黑色素瘤患者。入组患者需至少有一个可测量和可注射的病灶，且未接受过溶瘤病毒治疗，器官功能良好，ECOG体力状况评分为0或1分。
具体的用药方案为：
- 第1周期：RP1剂量为1 × 10⁶ pfu/mL。
- 第2至8周期：RP1剂量增至1 × 10⁷ pfu/mL，联合纳武利尤单抗（240mg，每2周一次）。
- 第9周期起：继续使用纳武利尤单抗单药治疗（480mg，每4周一次），直至第30周期。
安全性与未来展望
在安全性方面，RP1与纳武利尤单抗的联合方案总体耐受性良好。大多数不良事件（AEs）为1级或2级，最常见的不良反应包括寒战（34.0%）、疲劳（33.3%）、发热（31.4%）、恶心（22.4%）和流感样症状（19.2%）。研究中未报告5级（致命性）不良事件。
目前，这一联合疗法正在一项确证性3期临床试验IGNYTE-3（NCT06264180）中进行进一步研究。该试验正在招募经抗PD-1和抗CTLA-4治疗后病情进展，或不适合接受抗CTLA-4药物治疗的晚期黑色素瘤患者。
尽管RP1的上市之路暂时受阻，但其在临床研究中展现的潜力仍值得关注。对于黑色素瘤患者而言，了解各类新药的研发动态至关重要。对于已获批的药物如纳武利尤单抗（欧狄沃），患者可通过MedFind等专业平台查询其最新的药物信息、治疗指南、价格及代购渠道。
