新型BCMA CAR-T疗法KLN-1010：复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗新希望
对于饱受复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）困扰的患者而言，每一次新的治疗突破都意味着生命的曙光。近日，一项名为inMMyCAR的I期临床试验（NCT07075185）公布了其初步数据，展示了KLN-1010，一种创新性的体内BCMA靶向CAR-T细胞疗法，在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面表现出令人鼓舞的安全性与深层、持续的微小残留病（MRD）阴性缓解。这些振奋人心的结果在2025年美国血液学会（ASH）年会上首次亮相，为多发性骨髓瘤的治疗带来了新的希望。
KLN-1010的卓越疗效与持续缓解
该研究的初步数据显示，所有4名接受治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者均取得了显著的临床反应，且随着时间的推移，疗效持续深化。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准，患者的缓解程度不断提升：
- 患者1在治疗第5个月后达到完全缓解（CR），MRD敏感度达到10-6。
- 患者2在第4个月期间达到部分缓解（PR），MRD敏感度为10-5。
- 患者3在第3个月期间达到部分缓解（PR），MRD敏感度为10-5。
- 患者4在第2个月初达到部分缓解（PR），MRD敏感度为10-5。
值得注意的是，在随访时间最长的前两名患者中，骨髓中的MRD阴性反应持续了至少3个月，这预示着KLN-1010可能带来持久的临床益处。研究者Phoebe Joy Ho教授指出：“这些初步的MRD阴性反应和持续的CAR T细胞扩增，可能预示着持续的临床缓解。确定缓解的持久性（DOR）仍是后续随访的优先事项。”
独特的机制：体内CAR-T与“即用型”潜力
KLN-1010之所以备受关注，在于其独特的治疗机制。它是一种经过包膜修饰、复制缺陷、自灭活的慢病毒载体基因疗法，通过静脉注射在患者体内生成新型的、全人源抗BCMA CAR T细胞。这种“体内”生成CAR T细胞的方式，使其有望成为一种“即用型”（off-the-shelf）疗法，从而：
- 无需淋巴清除化疗： 传统CAR-T疗法通常需要预先进行淋巴清除化疗，而KLN-1010则省去了这一步骤，简化了治疗流程。
- 简化管理： 大幅降低了CAR T细胞治疗的物流复杂性，有望提高治疗的可及性。
- 增强T细胞活性： 由于无需体外培养，可能有助于维持T细胞的原始活性和健康状态。
Ho教授进一步解释，临床前数据显示，与体外生产的CAR T细胞（如ciltacabtagene autoleucel，商品名：Carvykti）相比，体内递送的KLN-1010在小鼠骨髓瘤异种移植模型中展现出更强的肿瘤杀伤能力。KLN-1010生成的CAR T细胞富含中央记忆T细胞和干细胞样T细胞，这些细胞类型与T细胞的良好扩增、持久性和肿瘤控制能力密切相关。
inMMyCAR I期临床试验设计概览
inMMyCAR是一项首次人体、剂量递增/扩展研究，在澳大利亚的三个中心进行。该研究计划招募约20名复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者此前至少接受过三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）或抗CD38抗体。主要研究终点是安全性、耐受性以及确定推荐的II期剂量（RP2D）。次要终点包括CAR T细胞的扩增和持久性、总缓解率（ORR）、MRD状态、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
在剂量递增阶段，患者将接受不同剂量的KLN-1010。研究中评估的最初4名患者的基线特征显示，他们年龄介于61至72岁之间，均接受过3至5线既往治疗，且多数对PI、IMiD和/或抗CD38抗体耐药。这些患者中也存在高危细胞遗传学突变，如17p缺失、1q获得和t(4;14)易位等，这进一步凸显了KLN-1010在难治性患者群体中的潜在价值。
CAR T细胞的持久性与安全性分析
KLN-1010生成的CAR T细胞在体内的持久性表现出色。所有4名患者的CAR阳性T细胞在第15天达到峰值，其中2名患者的CAR T细胞持久性持续长达3个月。其扩增水平与已获批的体外CAR T细胞疗法（如CARTITUDE-1和CARTITUDE-4试验中的数据）相当，且在血液和骨髓中均观察到持久性。
在安全性方面，KLN-1010展现出良好的耐受性。研究中未观察到任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或迟发性神经毒性事件。所有细胞因子释放综合征（CRS）均为低级别（1/1级），与体外CAR T细胞疗法观察到的情况一致。CRS的中位发作时间为10天，中位持续时间为5.5天。在支持性治疗方面，部分患者接受了地塞米松和托珠单抗（tocilizumab）（商品名：Actemra）的治疗。
其他治疗相关不良事件（TEAEs）包括输液相关反应（IRR）、淋巴细胞增多、低镁血症和低钾血症等，多数为1/1级。3级或更高级别的TEAEs发生率较低，包括发热性中性粒细胞减少、IRR、淋巴细胞减少、贫血、血管迷走性晕厥和肺炎等。细胞减少症也较为轻微，仅报告了一例4级短暂性中性粒细胞减少。这种良好的安全性与耐受性，加上其“即用型”的特性，预示着KLN-1010未来可能实现门诊给药，极大地提升患者的治疗便利性。
展望未来：多发性骨髓瘤治疗的新篇章与药物获取途径
KLN-1010的初步临床数据为复发/难治性多发性骨髓瘤患者带来了新的希望。作为一种无需淋巴清除化疗的体内CAR-T疗法，它有望克服现有CAR-T疗法在生产周期、物流和可及性方面的挑战，让更多患者能够受益于这种前沿的免疫治疗。随着后续临床研究的深入，我们期待KLN-1010能进一步证实其长期疗效和安全性，最终获批上市，成为多发性骨髓瘤治疗的重要选择。
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请注意，KLN-1010目前仍处于临床研究阶段，尚未获批上市。患者在考虑任何治疗方案时，务必咨询专业医生，获取个性化的医疗建议。
