多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常浆细胞的增殖，导致骨骼破坏、肾功能不全、贫血和高钙血症。对于经历过多次治疗后疾病复发或对现有疗法难治的患者，即复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），其治疗选择有限，预后往往不佳，急需创新且高效的治疗方案。在这一背景下，一项名为MajesTEC-3的III期临床试验（NCT05083169）带来了令人振奋的突破性进展。
根据在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的MajesTEC-3试验结果，特立妥单抗（Teclistamab-cqyv，商品名：Tecvayli）联合达雷妥尤单抗（Daratumumab，商品名：Darzalex Faspro）的治疗方案，在已接受过1至3线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，与标准达雷妥尤单抗为基础的治疗方案相比，显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这一里程碑式的发现，无疑为全球数百万多发性骨髓瘤患者带来了新的希望。
特立妥单抗联合达雷妥尤单抗：前所未有的疗效数据
MajesTEC-3试验的数据清晰地展示了特立妥单抗联合皮下注射达雷妥尤单抗（简称Tec-Dara）方案的卓越疗效。在长达36个月的随访期内，Tec-Dara组患者的36个月总生存率高达83.3%，而对照组（接受研究者选择的皮下注射达雷妥尤单抗联合地塞米松，并结合泊马度胺或硼替佐米）的患者总生存率仅为65.0%。这意味着Tec-Dara方案将患者的死亡风险降低了惊人的54%（风险比[HR], 0.46; 95% CI, 0.32-0.65; P <.0001），充分彰显了其在延长患者生命方面的巨大潜力。
在无进展生存期方面，Tec-Dara方案同样表现出压倒性的优势。在中位随访34.5个月时，Tec-Dara组患者的中位无进展生存期尚未达到，而对照组仅为18.1个月。这一数据转化为疾病进展或死亡风险降低了83%（HR, 0.17; 95% CI, 0.12-0.23; P <.0001）。36个月的无进展生存率，Tec-Dara组高达83.4%，而对照组仅为29.7%。这些数据不仅证明了Tec-Dara方案能够显著延缓疾病进展，更预示着患者可以拥有更长的无病生存时间，极大地提升了生活质量。
除了生存期的显著改善，Tec-Dara方案在缓解深度上也表现出更优异的性能。Tec-Dara组患者的中位缓解持续时间尚未评估，而对照组为23.5个月。更令人鼓舞的是，Tec-Dara组有81.8%的患者达到了完全缓解（CR）或更优的缓解，远高于对照组的31.1%（P <.0001）。在可评估的患者中，Tec-Dara组的微小残留病（MRD）阴性率（10-5）高达89.3%，而对照组为63.0%（P <.0001）。MRD阴性是衡量治疗深度和预后改善的重要指标，Tec-Dara方案的高MRD阴性率进一步巩固了其作为复发/难治性多发性骨髓瘤治疗新标准的地位。
西班牙萨拉曼卡大学医院的首席研究作者María-Victoria Mateos博士表示：“MajesTEC-3试验展示了前所未有的疗效，支持了Tec-Dara作为新的二线及后续治疗标准，在学术和社区医疗环境中都具有广泛的应用潜力。”
安全性数据：可控且可管理
任何创新疗法在带来显著疗效的同时，其安全性也备受关注。Tec-Dara方案的安全性特征显示，所有细胞因子释放综合征（CRS）病例均为1级（44.2%）或2级（15.9%），且所有病例均已解决。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较低，Tec-Dara组为1.1%。
最常见的血液学不良事件（AE）是任何级别的中性粒细胞减少症，Tec-Dara组发生率为78.4%，对照组为82.8%。最常见的非血液学不良事件是感染，Tec-Dara组的3/4级感染发生率为54.1%，对照组为43.4%。Mateos博士指出，在治疗的前6个月，Tec-Dara组的感染率确实高于对照组；然而，“在第6个月之后，感染发生率变得可比，尤其重要的是，总体感染发生率随时间推移而下降。”
Mateos博士解释了感染率随时间下降的原因：“这项研究是在特立妥单抗获批之前启动的，当时我们还没有关于双特异性单克隆抗体患者管理方面的同行评审指南。当我们观察到感染率，尤其是在前6个月较高时，试验方案进行了修订，并强调研究者应使用免疫球蛋白替代疗法和抗菌预防措施。”这一经验表明，通过优化支持性护理策略，可以有效管理和降低相关风险，进一步提升患者的治疗安全性。
在研究分析时，71%的患者仍在接受Tec-Dara治疗。Tec-Dara组的停药率较低，为4.6%，而对照组（DPd/DVd）为5.5%。Tec-Dara组的死亡患者比例也显著低于对照组，分别为15.9%和33.1%。这些数据进一步证实了Tec-Dara方案的良好耐受性和患者依从性。
MajesTEC-3试验设计与患者群体
MajesTEC-3是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估特立妥单抗联合达雷妥尤单抗在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。该试验纳入了已接受过1至3线治疗的患者，这些治疗方案必须包括蛋白酶体抑制剂和来那度胺（Lenalidomide，商品名：Revlimid）。对于仅接受过1线治疗的患者，必须根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准对来那度胺难治。所有入组患者的ECOG体能状态评分为0至2。值得注意的是，既往接受过BCMA靶向治疗或对抗CD38单克隆抗体难治的患者不符合入组条件，这确保了研究结果的纯粹性和代表性。
从2021年10月22日至2023年9月29日，共有587名患者被随机分组。患者中位年龄为65岁（范围25-88岁），中位既往治疗线数为2线（范围1-3线）。其中291名患者被随机分配到Tec-Dara组，296名患者被随机分配到对照组，对照组患者接受研究者选择的DPd（达雷妥尤单抗+地塞米松+泊马度胺，n=269）或DVd（达雷妥尤单抗+地塞米松+硼替佐米，n=27）方案。
实验组患者按照已批准的剂量递增方案接受特立妥单抗治疗：在第1和第2周期每周1.5 mg/kg，第3至第6周期每2周3 mg/kg，第7周期及以后每4周3 mg/kg。每个周期为28天。皮下注射达雷妥尤单抗的给药方案为：第1和第2周期每周1800 mg，第3至第6周期每2周1800 mg，第7周期及以后每4周1800 mg。对照组患者则根据已批准的方案接受DPd或DVd治疗。
Mateos博士强调：“特立妥单抗联合达雷妥尤单抗的治疗方案采用皮下注射，在第6周期后可方便地每月给药一次，并且在第1周期第8天后无需使用类固醇。从患者的角度来看，这些特点都极其重要，极大地提升了治疗的便利性和依从性。”
该试验的主要终点是根据独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、缓解率、MRD阴性率、症状评分/生活质量、安全性以及药代动力学/免疫原性。
特立妥单抗的作用机制与未来展望
特立妥单抗是一种BCMA靶向的CD3双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager）。它通过同时结合骨髓瘤细胞表面的B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞表面的CD3受体，将T细胞募集到骨髓瘤细胞附近，激活T细胞，从而有效杀伤肿瘤细胞。这种创新的作用机制使其在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面展现出强大的潜力。
目前，特立妥单抗已获得美国FDA批准，用于治疗已接受至少四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的成人复发/难治性多发性骨髓瘤患者。MajesTEC-3试验的结果有望进一步拓宽特立妥单抗的适应症，使其能够更早地应用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者，从而为更多患者带来生存获益。
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MajesTEC-3试验的成功，不仅为复发/难治性多发性骨髓瘤患者带来了新的治疗希望，也再次证明了双特异性抗体在肿瘤治疗领域的巨大潜力。随着更多临床数据的积累和真实世界经验的丰富，我们有理由相信，特立妥单抗联合达雷妥尤单抗将成为未来多发性骨髓瘤治疗的重要基石，帮助更多患者战胜病魔，重获新生。
