慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是成人常见的惰性淋巴系统恶性肿瘤，它们在生物学特性上高度相似，通常被视为同一种疾病的不同表现形式。尽管病程相对缓慢，但对于初治患者，尤其是伴有高危基因突变（如del(17p)和/或TP53突变）或未突变免疫球蛋白重链可变区（IGHV）的患者，寻找能够提供持久缓解且安全性可控的治疗方案一直是临床上的重要挑战。近年来，靶向治疗的兴起为CLL/SLL患者带来了革命性的改变，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的联合应用备受关注。
泽布替尼与维奈克拉联用：SEQUOIA III期试验揭示持久疗效
在2025年美国血液学会（ASH）年会上，一项来自III期SEQUOIA试验（NCT03336333）的最新数据为初治CLL/SLL患者带来了振奋人心的消息。研究结果显示，泽布替尼（Zanubrutinib）联合维奈克拉（Venetoclax）的治疗方案，在经过长达36个月的随访后，实现了高达87%（95% CI, 78.6%–92.4%）的无进展生存（PFS）率。更令人鼓舞的是，这种持久的PFS获益在不同基因突变状态的患者中均得以维持，无论患者是否携带del(17p)/TP53突变或IGHV突变状态如何，都展现出一致的疗效。这意味着该联合方案有望成为更广泛CLL/SLL患者群体的优选治疗策略。
弗雷德·哈钦森癌症中心临床研究部教授兼细胞免疫治疗医学主任Mazyar Shadman博士在海报展示中强调：“这些数据支持了该方案在del(17p)/TP53突变或IGHV突变状态下均能带来益处。”这对于那些传统上预后较差的高危患者而言，无疑是巨大的希望。研究进一步指出，在基因组亚组中也观察到了持久的微小残留病（MRD）缓解，这预示着更深层次的疾病控制和更长的缓解持续时间。
高危患者的治疗突破：基因突变不再是障碍
对于CLL/SLL患者而言，del(17p)和TP53突变是公认的预后不良因素，而未突变的IGHV基因也常与较差的治疗反应相关。传统化疗方案对这些高危患者效果不佳，因此，靶向治疗的出现改变了这一局面。SEQUOIA试验的数据明确显示：
- 在无论是否伴有TP53突变的del(17p)突变患者中，36个月的PFS率仍高达87%（95% CI, 75.6%–93.3%）。
- 在不伴有del(17p)突变的患者中，PFS率则为89%（95% CI, 75.8%–95.3%）。
- 对于未突变IGHV的患者，36个月PFS率为87%（95% CI, 76.6%–92.8%）；而对于突变IGHV的患者，PFS率为88%（95% CI, 66.1%–95.8%）。
这些结果强有力地证明了泽布替尼联合维奈克拉方案在克服这些高危基因特征方面的潜力，为高危CLL/SLL患者提供了新的治疗选择和更长的生存希望。固定疗程治疗作为初治CLL/SLL患者的关键治疗选择正在兴起，但对于高危患者，包括del(17p)/TP53突变或未突变IGHV基因的患者，最佳治疗持续时间仍需进一步探索。
SEQUOIA试验设计与患者特征
SEQUOIA试验是一项随机研究，共设有4个治疗组。其中，D组纳入了114名非随机患者，他们接受了160 mg的泽布替尼和400 mg的维奈克拉治疗，包括66名伴有del(17p)和/或TP53突变的患者以及47名不伴有这些突变的患者。
Shadman博士指出，此前在中位随访31个月时，该联合方案已显示出92%的24个月PFS率和可控的安全性。D组的研究终点包括PFS和客观缓解率，其他终点还包括总生存期、10-4敏感度下的微小残留病（uMRD）率以及安全性。
患者基线特征与MRD缓解深度
截至2025年4月30日，仍有78名（68%）患者继续接受泽布替尼治疗，所有患者均已完成或停止维奈克拉治疗。共有13名患者根据uMRD指导的停药标准提前完成了泽布替尼和/或维奈克拉治疗，其中5名患者伴有del(17p)和/或TP53突变，8名患者不伴有该突变。在这些患者中，8名患者保持无进展状态，3名伴有del(17p)和/或TP53突变的患者出现疾病进展，2名患者退出研究。
总体而言，入组患者（n=114）的中位年龄为67岁（范围26-87岁），多数（56%）为男性，98%的患者ECOG体力状态评分为0或1。在基因突变状态方面，43%的患者伴有TP53突变，52%伴有del(17p)突变，37%的患者同时伴有这两种突变。大多数（75%）患者的IGHV未突变，41%的患者表现出3个或更多复杂核型（CK）异常，而23%的患者表现出5个或更多CK异常。
Shadman博士报告称，外周血中最佳uMRD率总体为60%。在伴有del(17p)和/或TP53突变的患者中，uMRD率为59%，而在不伴有该突变的患者中为62%。值得注意的是，在伴有del(17p)和/或TP53突变的患者中，外周血MRD从第15个周期时的15%增加到第27个周期时的38%。在15个周期后，伴有突变和不伴有突变的患者uMRD率分别为15%和40%。在27个周期后，uMRD率分别为38%和36%。这些数据表明，尽管高危患者的MRD缓解深度可能有所波动，但联合治疗仍能带来显著的疾病控制。
安全性与耐受性：可控的治疗体验
安全性是任何治疗方案成功的关键因素之一。Shadman博士指出，泽布替尼和维奈克拉联合治疗的安全性结果与此前的数据一致，未发现新的安全信号。这意味着医生和患者可以对该方案的安全性有较高的预期。
最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括：
- COVID-19（55%）
- 腹泻（43%）
- 意识模糊（33%）
- 恶心（32%）
对于3级或更高级别的TEAEs，最常见的是：
- 中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降（24%）
- 高血压（9%）
- 腹泻（6%）
值得特别关注的任何级别TEAEs包括：
- 感染（84%）
- 出血（54%）
- 中性粒细胞减少（27%）
- 第二原发恶性肿瘤（19%）
最常见的3级或更高级别TEAEs包括：
- 中性粒细胞减少（24%）
- 感染（12%）
- 3级感染（11%）
尽管存在一些不良事件，但总体而言，泽布替尼和维奈克拉联合方案展现出良好的耐受性。对于患者而言，了解这些潜在的副作用并与医生积极沟通至关重要。通过及时的干预和支持性治疗，大多数不良事件都可以得到有效管理，从而确保患者能够顺利完成治疗并从中获益。
临床意义与未来展望：NCCN指南推荐
泽布替尼与维奈克拉联合方案在初治CLL/SLL患者中展现出的卓越疗效和可控安全性，使其在临床实践中占据了重要地位。Shadman博士总结道，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将该方案推荐为CLL/SLL的一线优选治疗方案。这一推荐进一步巩固了其在治疗策略中的核心地位，为全球的CLL/SLL患者提供了明确的治疗指引。
随着对CLL/SLL生物学机制理解的不断深入，以及新药研发的持续推进，未来有望看到更多创新疗法和联合方案的出现。对于患者而言，积极了解最新的治疗进展，与主治医生共同制定个性化的治疗方案，是战胜疾病的关键。同时，对于一些国内尚未上市或价格昂贵的创新药物，通过合法合规的渠道获取，也成为了许多患者的现实需求。
如何获取泽布替尼、维奈克拉等创新抗癌药物？
面对慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤等癌症的挑战，及时获取最新的、有效的治疗药物至关重要。泽布替尼（Zanubrutinib）和维奈克拉（Venetoclax）作为NCCN指南推荐的一线治疗方案，其重要性不言而喻。然而，许多患者可能会面临药物可及性或价格方面的困扰。
MedFind致力于为全球癌症患者提供便捷、可靠的药品代购和直邮服务。我们深知患者对生命和健康的渴望，因此，我们搭建了一个安全、高效的平台，帮助您获取包括维奈克拉在内的各类创新抗癌药物。通过MedFind药品商城，您可以轻松浏览和购买所需的药物，享受专业的代购和直邮服务，确保药物安全、快速地送达您手中。
此外，MedFind还提供AI问诊服务，结合药物信息和诊疗指南，为您提供个性化的抗癌资讯和支持。我们希望通过全面的服务，帮助更多CLL/SLL患者获得及时、有效的治疗，重拾健康与希望。
参考文献：
- Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib + venetoclax for treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL), including patients with del(17p) and/or TP53 mutation and unmutated immunoglobulin heavy-chain variable status: 3-year results from SEQUOIA arm D. Blood. 2025;146(suppl 1):5669-5669. doi:10.1182/blood-2025-5669
- Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib and venetoclax for patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with and without del(17p)/TP53 mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. 2025;43(21):2409-2417. doi:10.1200/JCO-25-00758
