在癌症诊疗日益精细化的今天，对罕见恶性肿瘤的深入理解至关重要。本文基于日本国家癌症中心Akihiko Yoshida博士在权威病理学期刊《Histopathology》上发表的综述，旨在全面解析NUT癌和胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤这两种高度侵袭性癌症的临床病理特征与分子遗传学基础，为患者及临床医生提供最新的专业洞见。
NUT癌：全面解析
定义
NUT癌（NUT Carcinoma）是一种罕见且高度恶性的低分化肿瘤，其核心特征是存在NUTM1基因（位于15q14）的特异性基因重排。该肿瘤于1991年首次被识别，并在2003年由French学者进一步明确其与BRD4::NUTM1融合的关联，最初被称为“NUT中线癌”。尽管早期认为其主要影响年轻人的膈膜上方中线结构，但现在已知NUT癌可起源于身体的任何器官，且在老年患者中也有发生。
临床特点
NUT癌可影响所有年龄段人群，但以儿童和年轻人最为常见，中位发病年龄约20岁，无明显性别差异。其最常见的原发部位是胸腔（约占50%）和头颈部（约占40%），少数病例可见于泌尿生殖道、腹腔、中枢神经系统，极少累及骨骼及软组织。当肿瘤侵犯胸腔时，患者常出现胸痛、咳嗽、呼吸急促、上腔静脉综合征及体重减轻等症状。这类肿瘤通常体积巨大，常侵犯肺门或纵隔，并伴有同侧胸腔积液，易发生区域淋巴结、骨骼及其他器官的转移。NUT癌以其高度侵袭性著称，患者中位总生存期仅约6.5个月，且对传统化疗方案通常不敏感，预后极差。
图1. 肺部NUT癌的影像学表现。CT显示较大的纵隔肿瘤（箭头）。
形态学改变
在组织病理学上，NUT癌通常表现为由小到中等大小的圆形、上皮样或基底样细胞组成的片状或巢状结构，这些细胞有时散布于增生的纤维间质中。肿瘤细胞的细胞核高度均一，多形性不明显。核染色质常呈囊泡状，伴有突出的中央核仁，但部分肿瘤细胞的染色质可能较为致密。肿瘤细胞分裂活跃，并常伴有坏死。约三分之一的病例可见散在的角化现象。此外，部分肿瘤可能完全由粘连的小圆形细胞构成，缺乏典型的上皮特征，或呈现黏液样/透明背景下的网状生长模式，并常伴有显著的中性粒细胞浸润。
图2. NUT癌的组织学表现。肿瘤在纤维背景下呈巢状或片状排列（A、B）。肿瘤细胞为均匀的上皮样、基底样或圆形细胞（C、D）。肿瘤内中性粒细胞浸润明显（C）。突然的角化较为罕见（E）。一些肿瘤完全由粘连的小圆形细胞组成，没有上皮形态特征（F）。
免疫组化特点
NUT癌的诊断可通过NUT免疫组化进行初步筛查，使用兔单克隆抗体C52B1检测NUT蛋白的表达，其作为NUTM1融合基因检测的替代方法，敏感性高达87%。典型的NUT癌核染色呈现独特的斑点状模式（成人睾丸可作为阳性对照）。该肿瘤常表现出鳞状分化的证据，如全角蛋白、高分子量角蛋白以及p63、p40的表达。部分病例中，神经内分泌标记物如Syn、CgA和INSM1也可呈阳性。少数情况下，肿瘤细胞可能表达TTF-1（克隆号8G7G3/1），甲状腺原发NUT癌偶见TTF1和PAX8表达。此外，CD34在NUT癌中也有表达。
图3.NUT癌的免疫组化和分子细胞遗传学表现。NUT癌表现为NUT蛋白（A）的弥漫性核表达，高倍镜下NUT表达呈斑点模式（B）。NUTM1分离荧光原位杂交试验显示绿色和橙色信号分裂，表明NUTM1重排（C）.除了p63（E）或p40（F）外，NUT癌通常是角蛋白（D）呈阳性。
图4.罕见的NUT癌的免疫表型。未分化的NUT癌角蛋白（A）阴性或局灶阳性。一些NUT癌表达突触素（B）或TTF1 （C）。
分子遗传学改变
NUT癌的分子遗传学特征在于NUTM1基因与其他基因的融合。最常见的融合伴侣包括BRD4（位于19p13，约占75%的病例）、BRD3（位于9q34，约占15%）和NSD3（位于8p11，约占5%）。此外，ZNF532和ZNF592也是较少见的融合基因，其中NSD3融合在甲状腺NUT癌中更为常见。BRD3和BRD4均属于BET蛋白家族，它们通过双溴结构域识别乙酰化组蛋白。而NSD3、ZNF532和ZNF592则与BET蛋白相互作用，共同构成染色质调控复合物。当NUTM1作为融合基因并入这些复合物时，它会招募并激活组蛋白乙酰转移酶p300。p300进一步将BRD复合物引导至乙酰化染色质区域，通过p300依赖的基因激活促进细胞增殖，并隔离p300以异常调节转录，最终阻碍细胞的正常分化过程。
其他NUTM1重排肿瘤
除了典型的NUT癌，NUTM1基因重排也可见于其他多种肿瘤类型：
- 汗孔瘤/汗孔癌： 部分病例中可检测到YAP1::NUTM1和WWTR1::NUTM1融合。
- 儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）： 少数患儿中发现NUTM1与ACIN1、BRD9、CUX1、ZNF618的融合，这类急性淋巴细胞白血病预后较好。
- CIC重排肉瘤： 部分此类肉瘤存在CIC::NUTM1重排，常见于中枢神经系统和椎旁软组织，肿瘤细胞常表达ETV4和WT-1。
- MGA::NUTM1融合肿瘤： 多见于儿童，常发生于胸壁，组织学上表现为圆形或梭形细胞，伴有黏液样、胶原样间质及骨样透明沉积。
- MXD4::NUTM1融合肿瘤： 通常起源于结直肠，由梭形、上皮样或横纹肌样细胞构成。
图5.除NUT癌以外的NUTM1-重排肿瘤的组织学表现。YAP1：：NUTM1融合的汗孔瘤显示多孔状细胞与表皮细胞（A）和NUT免疫组化阳性（B）CIC：：NUTM1融合肉瘤，显示圆形细胞，局灶性黏液样改变（C），NUT免疫组化阳性。（D）MGA：：NUTM1融合肉瘤的梭形细胞显示均匀的梭形细胞束，骨样透明基质沉积（E），NUT免疫组化染色阳性（F）。
鉴别诊断
NUT癌的鉴别诊断至关重要，需与多种肿瘤类型区分：
- 鳞状细胞癌、大细胞癌和高级别神经内分泌癌： 当肿瘤细胞核形态单一，缺乏明确的腺体或乳头结构，且无论p63/p40、TTF1或神经内分泌标志物表达如何，均应高度怀疑NUT癌。其特征性的泡状核、中央核仁、局灶性角化及肿瘤内中性粒细胞浸润是重要线索。
- 尤文肉瘤（Ewing Sarcoma）和尤文样肉瘤： 尤文肉瘤通常p63/p40阴性而CD99阳性，并常表达NKX2.2和PAX7。而CIC重排肉瘤则以ETV4和WT1表达为特征。
- 淋巴造血系统肿瘤和恶性黑色素瘤： 可通过各自特异的免疫组化标志物进行鉴别，如淋巴造血系统肿瘤的CD45、CD20、CD3、PAX5、TdT、CD43、髓过氧化物酶；恶性黑色素瘤的S100、SOX10、HMB45、Melan A。
- 生殖细胞肿瘤： 这类肿瘤常表达PLAP、CD30和SALL4，并伴有血清AFP值升高。
胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤：深度解读
定义
与NUT癌中SMARCA4通常有表达不同，胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤（Thoracic SMARCA4-Deficient Undifferentiated Tumor, 简称胸部SMARCA4-UT）是一种高度恶性的肿瘤。其命名源于SMARCA4基因（又称BRG1，编码于19p13.2）的缺失。SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的关键组分，在基因转录和细胞分化中扮演重要角色。该肿瘤概念由Le Loarer学者于2015年首次提出，主要发生于纵隔，组织学上表现为未分化或横纹肌样特征，其基因表达谱与恶性横纹肌样肿瘤存在重叠。
临床特点
胸部SMARCA4-UT的发病年龄范围较广，从27岁至90岁不等，男性患者更为常见，且与吸烟史密切相关。患者常出现呼吸困难、疼痛、体重减轻以及上腔静脉综合征等症状。肿瘤通常位于纵隔或肺门区域。该肿瘤具有高度侵袭性，易发生广泛转移，常见转移部位包括淋巴结、骨骼、肾上腺、中枢神经系统、腹腔和盆腔，其中腹部转移最为常见。胸部SMARCA4-UT的预后极差，中位总生存期仅为4-7个月，且对常规化疗方案通常反应不佳。
图6.胸部SMARCA4-UT的影像表现。冠状动脉重建显示左侧纵隔有一个较大的肿块（箭头）。
形态学特点
胸部SMARCA4-UT的肿瘤通常体积巨大，切面质地柔软，呈棕褐色，并常伴有广泛坏死。在组织学层面，肿瘤由分散的大圆形至上皮样细胞构成，这些细胞具有囊泡状染色质和突出的核仁。典型的上皮细胞分化特征，如腺体、乳头或角化，在这些肿瘤中较为罕见。肿瘤细胞核相对均一，仅偶见轻度多形性。肿瘤细胞分裂活跃，坏死常见。网状生长、纺锤状生长和黏液样变性则不常见。部分病例中可能存在横纹肌样细胞，但通常数量稀少。
图7.胸部SMARCA4-UT的组织学表现。肿瘤由大的上皮样圆形细胞组成，轻度粘连。肿瘤细胞具有相对均匀的细胞核，有泡状染色质和突出的核仁（A-E）。肿瘤细胞浸润纵隔脂肪，可见坏死（A）。部分区域可见横纹肌样细胞（C，插图）。罕见的病例显示黏液样间质（F），呈现索状或网状生长。
免疫组化特点
胸部SMARCA4-UT的免疫组化特点显著：在绝大多数病例中，SMARCA4蛋白的表达完全缺失，同时SMARCA2蛋白也常伴随缺失。角蛋白的表达通常是局灶性或弱阳性，甚至完全阴性。Claudin-4在几乎所有病例中均呈阴性。该肿瘤常表达“干细胞”相关标记物，如CD34、SOX2或SALL4，这与恶性横纹肌样肿瘤的免疫表型相似。此外，P53和Syn在多数病例中表现为过表达，而TTF1、p40或WT1的表达则通常较弱。
图8.胸部SMARCA4-UT的免疫组化结果。SMARCA4染色丢失（A），几乎所有病例的SMARCA2染色也丢失（B），内皮细胞和炎症细胞表达SMARCA2，可作为内阳性对照。可见局灶性角蛋白表达（C）。Claudin-4在大多数情况下（D），部分病例表达CD34 （E）或SALL4（F）。
分子遗传学改变
胸部SMARCA4-UT的分子基础是SMARCA4基因的双等位基因失活，尽管其确切的致瘤机制仍待深入研究。SMARCA4失活主要表现为无义突变或移码突变，少数病例可见错义突变、剪接位点突变和基因缺失。通常，另一个等位基因会发生拷贝中性的杂合性缺失。目前尚未发现SMARCA4种系突变与此类肿瘤相关。由于SMARCA4突变广泛分布于基因内部，因此需要下一代测序（NGS）技术进行全面检测。此外，TP53突变在该肿瘤中非常常见，高达44%的病例还伴有KRAS、STK11或KEAP1等基因的突变。非复发性的全基因组拷贝数变异也普遍存在。值得注意的是，大多数胸部SMARCA4-UT表现出与吸烟相关的突变特征，且肿瘤突变负荷（TMB）通常较高。其基因表达谱与恶性横纹肌样肿瘤以及卵巢小细胞癌高钙血症型（SCCOHT）具有相似性。
非小细胞肺癌中的SMARCA4突变
值得注意的是，SMARCA4突变也可见于非小细胞肺癌（NSCLC），发生率约为8-11%。其中约一半（即4-5%的NSCLC）表现为截断突变或纯合子缺失，导致SMARCA4蛋白缺失，这同样与吸烟史高度相关。这类NSCLC多数在形态学上为常规腺癌，且通常EGFR和ALK基因呈阴性，但常伴有TP53、KRAS、KEAP1和STK11等基因突变。这类SMARCA4缺失的NSCLC预后通常较差。
在NSCLC的常规诊断中，通常无需进行SMARCA4染色。即使存在SMARCA4缺失，只要肿瘤细胞TTF1染色阳性，仍可诊断为腺癌。目前，SMARCA4免疫组化染色主要推荐用于高度怀疑胸部SMARCA4-UT的病例。鉴别SMARCA4缺失的NSCLC与胸部SMARCA4-UT的关键在于观察上皮结构和细胞凝聚性。辅助标记物也有助于区分：腺癌通常表现为弥漫性强角蛋白表达，同时SMARCA2和Claudin-4阳性，而CD34和SALL4通常为阴性。
图9.存在SMARCA4缺失的肺腺癌。肿瘤显示明显的上皮细胞生长（A，腺泡型；B，实体型）。肿瘤弥漫性表达角蛋白（C）和Claudin-4（D），SMARCA4丢失（E，基质中保留的表达作为内部阳性对照），而SMARCA2表达（F）。
伴有其他SWI/SNF成分缺失的胸部未分化肿瘤
除了SMARCA4缺失，其他SWI/SNF复合物组分缺失的胸部未分化肿瘤也偶有报道：
- 胸部SMARCB1缺陷未分化肿瘤： 这类肿瘤多见于有吸烟史的男性，其突变特征通常缺乏吸烟相关特征或常见的NSCLC驱动突变。SMARCB1缺失在肺部和胸膜肿瘤中极为罕见。
- 少数胸部未分化肿瘤表现为SMARCA2丢失，但SMARCA4表达正常。
图10.胸腔SMARCB1缺陷的未分化肿瘤。该肿瘤，在有严重吸烟史的成人中，显示均匀分散的上皮样/横纹肌样细胞（A）的弥漫性增殖SMARCB1的免疫反应性丧失（B，在炎症细胞中的表达作为内部阳性对照）。
其他器官的SMARCA4-UT
SMARCA4缺失未分化肿瘤并非仅限于胸部，已在多种其他器官中被发现，包括卵巢、子宫、食道、胃、肠、胰腺、尿路、肾脏、头颈部和皮肤。尽管部分此类肿瘤可能表达角蛋白，但另一些则呈现完全未分化和横纹肌样生长模式，这些肿瘤通常表现为Claudin-4以及SMARCA4/SMARCA2的阴性表达。
鉴别诊断
胸部SMARCA4-UT的鉴别诊断同样复杂，需与以下肿瘤区分：
- 生殖细胞肿瘤： 这类肿瘤常累及中线前纵隔，通常表现为SALL4的均匀弥漫性强表达。而SMARCA4-UT中的SALL4表达则呈异质性多灶性。OCT3/4在SMARCA4-UT中为阴性。
- 近端型上皮样肉瘤： 可累及胸椎区域，通常表现为SMARCB1缺失但SMARCA2表达保留，且SALL4和SOX2通常为阴性。
- 恶性横纹肌样肿瘤（MRT）： 多见于婴幼儿或儿童，多数MRT表现为SMARCB1缺失，仅不到5%的病例为SMARCA4缺失。与SMARCA4-UT不同的是，MRT通常不伴有TP53突变和p53过表达。
- 淋巴瘤、尤文氏肉瘤、CIC重排肉瘤、恶性黑色素瘤和NUT癌： 可通过各自特异的免疫组化标记物进行有效鉴别。
小结
综上所述，NUT癌和胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤作为独立的恶性实体，已明确纳入世界卫生组织（WHO）的肺部肿瘤分类，其诊断定义包含了特定的分子遗传学异常。尽管如此，独特的表型特征在诊断中仍扮演着关键角色，并与患者的临床预后紧密相关。由于这两种肿瘤均具有明确的免疫组化标记物，在多数情况下，仅凭免疫组化即可进行初步诊断，无需常规进行复杂的分子检测。然而，针对这两种高度侵袭性肿瘤的有效治疗策略，目前仍在积极探索和研究之中，未来靶向治疗的潜力值得关注。
参考文献及书籍：
Yoshida A. NUT carcinoma and thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumour: facts and controversies. Histopathology. 2024 Jan;84(1):86-101. doi: 10.1111/his.15063. Epub 2023 Oct 24. PMID: 37873676.
