CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的争议：PALLAS研究的长期启示
对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的早期乳腺癌患者而言，内分泌治疗（ET）是标准辅助治疗方案。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的加入，彻底改变了晚期乳腺癌的治疗格局，并被寄予厚望能进一步巩固早期患者的治疗效果。然而，针对CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的疗效，不同的临床试验却给出了截然不同的答案。
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，研究者公布了III期PALLAS研究（NCT02513394）的长期随访结果，该研究评估了哌柏西利（Palbociclib，商品名：Ibrance/爱博新）联合内分泌治疗（ET）用于II期或III期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗的总体生存期（OS）数据。核心结论显示，与单纯ET相比，加用哌柏西利并未在长期随SABCS访中带来总体生存期（OS）的显著差异。
这一结果再次强调了在评估辅助治疗方案时，必须进行详细的长期随访和复发后生存分析的重要性，尤其是在对比目前已获批的同类药物（如Abemaciclib）时，患者和医生需要更精准地理解不同药物的适用人群和潜在风险。
一、PALLAS研究设计与长期随访数据概览
PALLAS研究是一项多中心、前瞻性、国际性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗中的有效性和安全性。
1. 研究人群与方案
该试验纳入了年龄至少18岁、ECOG体力状态评分为0或1的HR+/HER2-、II期或III期早期浸润性乳腺癌患者。患者被随机分配至两组：
- 实验组：接受哌柏西利（125 mg，每日一次，3周用药/1周休息）联合标准内分泌治疗（ET），持续最多2年。
- 对照组：
- 接受标准内分泌治疗（ET）单独治疗，持续最多5年。
研究的主要终点是浸润性疾病生存期（iDFS），预设的次要终点包括总体生存期（OS）、无远处复发生存期（DRFS）和局部区域生存期。
2. 长期生存数据（OS）分析
根据最新的长期随访数据，两组患者的总体生存期（OS）结果非常接近：
- 5年OS率：哌柏西利 + ET组为92.7%，ET单独组为92.9%。
- 7年OS率：哌柏西利 + ET组为89.0%，ET单独组为88.3%。
风险比（HR）为0.99（95% CI, 0.84-1.17），表明两组在OS上没有统计学差异。
3. iDFS与DRFS数据
尽管OS未见显著差异，但iDFS和DRFS数据略有倾向于哌柏西利组，但未达到统计学显著性：
- iDFS（浸润性疾病生存期）：7年iDFS率，哌柏西利组为79.3%，ET单独组为76.9%（HR, 0.90; 95% CI, 0.80-1.01）。
- DRFS（无远处复发生存期）：7年DRFS率，哌柏西利组为82.9%，ET单独组为81.3%（HR, 0.92; 95% CI, 0.81-1.05）。
这些数据表明，虽然哌柏西利在早期可能对疾病复发风险有轻微抑制作用，但这种益处并未最终转化为患者的总体生存获益。
二、深入解析：为什么PALLAS研究未能改善OS？
PALLAS研究的结果与另一项CDK4/6抑制剂（阿贝西利，Abemaciclib）的辅助治疗研究monarchE形成了鲜明对比。monarchE研究显示，阿贝西利联合ET在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，显著改善了iDFS和OS。这种差异引发了临床界的广泛讨论，而PALLAS研究的长期随访数据提供了关键线索。
1. 复发后治疗方案的影响（Post-Recurrence Treatment）
研究者发现，影响OS结果的关键因素在于患者在疾病复发后接受的后续治疗。
- CDK4/6抑制剂的使用率：在疾病复发转移后，先前接受过辅助哌柏西利治疗的患者，再次接受CDK4/6抑制剂治疗的比例明显低于单纯ET组（调整后HR, 0.50; 95% CI, 0.41-0.62; P <0.0001）。具体数据显示，复发后接受CDK4/6抑制剂的比例，哌柏西利组为41%，而ET单独组为66%。
- 化疗/ADC的使用率：相比之下，哌柏西利组患者在复发后更倾向于使用化疗或抗体药物偶联物（ADC）（51% vs 45%）。
这意味着，在辅助治疗阶段使用哌柏西利，可能“消耗”了患者在转移性疾病阶段使用CDK4/6抑制剂的机会。由于CDK4/6抑制剂在转移性乳腺癌中具有强大的疗效，如果在早期阶段使用未能带来长期生存益处，且限制了后续治疗选择，那么总体生存期自然难以改善。
研究者通过调整临床因素和复发后治疗方案后发现，两组的OS差异是可比的（HR, 1.05; 95% CI, 0.86-1.29），进一步支持了“后续治疗混杂效应”的假设。
2. 复发部位的差异
数据显示，两组患者的复发模式略有不同：
- 骨转移：哌柏西利组以骨转移为首次远处复发部位的比例较低（38% vs 45%）。
- 内脏转移：哌柏西利
- 组以内脏转移为首次远处复发部位的比例较高（46% vs 36%）。
内脏转移通常预示着更具侵袭性的疾病进展和更差的预后，这也可能是导致早期iDFS/DRFS的微小优势未能转化为OS优势的原因之一。
三、CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的临床定位与选择
PALLAS研究的长期结果，以及monarchE研究的积极数据，共同塑造了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的临床定位。
1. 阿贝西利（Abemaciclib）的地位
由于monarchE研究的成功，阿贝西利（Verzenio）已成为高危HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的标准选择。该研究纳入的患者通常具有以下高危特征：
- 淋巴结阳性（≥4个阳性淋巴结）。
- 或1-3个阳性淋巴结，且具有高复发风险特征（如肿瘤大小≥5 cm，或组织学分级3级，或Ki-67指数高）。
阿贝西利在这些高危患者中，显著降低了复发风险，并带来了OS获益。因此，对于符合monarchE入组标准的高危患者，阿贝西利联合ET是目前指南推荐的辅助治疗方案。
2. 哌柏西利（Palbociclib）的定位
PALLAS研究虽然未能证明哌柏西利在所有II/III期患者中具有OS益处，但它提醒我们，并非所有CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的作用都相同，也并非所有HR+/HER2-患者都需要CDK4/6抑制剂辅助治疗。
目前，基于PALLAS和PENELOPE-B等试验的结果，哌柏西利在辅助治疗中的应用受到了限制。临床医生和患者应根据疾病的复发风险、淋巴结状态以及Ki-67等生物标志物，谨慎评估是否需要CDK4/6抑制剂，以及选择哪种药物。
3. 机制差异与未来展望
尽管哌柏西利和阿贝西利都属于CDK4/6抑制剂，但它们在药理学和临床特性上存在差异：
- 选择性：两者对CDK4和CDK6的抑制比例略有不同。
- 血脑屏障：阿贝西利具有更好的血脑屏障穿透能力，可能对预防中枢神经系统转移有潜在优势。
- 毒性谱：哌柏西利主要引起中性粒细胞减少，而阿贝西利则更常见腹泻。
这些差异可能部分解释了它们在辅助治疗试验中结果的不同。对于患者而言，了解这些差异有助于在医生指导下，根据自身情况和风险等级选择最合适的治疗方案。了解更多关于CDK4/6抑制剂的治疗方案和前沿资讯，可以访问MedFind的药物信息专栏。
四、对于早期乳腺癌患者的用药指导与获取渠道
PALLAS研究的结果并不意味着哌柏西利是“无效”的，它仍然是转移性HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗药物。对于早期患者，关键在于精准评估复发风险，并遵循最新的国际诊疗指南。
1. 风险评估与用药决策
在决定是否使用CDK4/6抑制剂辅助治疗时，应重点关注：
- 淋巴结状态：淋巴结转移数量越多，复发风险越高。
- Ki-67指数：高Ki-67指数（通常>20%）提示细胞增殖活跃，复发风险高。
- 肿瘤分级：组织学分级3级通常被视为高危因素。
只有被确定为高复发风险的患者，才应考虑使用CDK4/6抑制剂（目前主要指阿贝西利）进行辅助治疗。对于低风险或中低风险患者，单纯内分泌治疗仍是首选。在决定辅助治疗方案时，建议患者利用AI辅助问诊服务，结合个人病理报告进行初步评估。
2. 药物获取与价格考量
无论是哌柏西利还是阿贝西利，作为创新靶向药物，其价格和可及性是患者普遍关心的问题。虽然部分药物已通过医保谈判进入中国医保目录，但对于需要长期用药或寻求海外最新版本药物的患者，国际代购和直邮服务提供了另一种选择。
对于需要获取海外创新药物的患者，可以通过MedFind国际直邮服务了解最新的药物价格和购买渠道。选择正规、可靠的渠道获取药物，是保障治疗连续性和安全性的重要前提。
3. 监测与副作用管理
患者在接受CDK4/6抑制剂治疗期间，必须严格遵守医嘱进行血常规监测。哌柏西利最常见的副作用是中性粒细胞减少，虽然通常是可逆的，但需要及时调整剂量或暂停用药以避免感染风险。患者应积极与医生沟通，管理任何出现的副作用，确保治疗能够顺利进行。
总结：PALLAS研究对临床实践的意义
PALLAS研究的长期OS数据（HR, 0.99）明确了哌柏西利不应作为HR+/HER2-早期乳腺癌的标准辅助治疗方案，尤其是在与阿贝西利的积极结果对比之下。这一发现强调了以下几点：
- 并非所有CDK4/6抑制剂都适用辅助治疗：药物的药代动力学、毒性谱和对高危人群的特异性疗效存在差异。
- 后续治疗的重要性：辅助治疗的选择必须考虑到对未来转移性疾病治疗方案的影响。如果早期用药未能带来生存益处，且限制了后续有效药物的使用，则可能影响总体生存。
- 高危人群的精准筛选：只有高复发风险的患者，才应考虑强化辅助治疗。
对于HR+/HER2-乳腺癌患者来说，治疗决策越来越精细化。患者应与肿瘤专科医生充分讨论，基于最新的临床证据和指南，制定最符合个体疾病特征和风险等级的辅助治疗策略。
