近年来，癌症治疗领域取得了显著进步，特别是免疫治疗，已成为多种实体瘤，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要治疗手段。部分患者在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗后，表现出令人鼓舞的持久疗效。然而，并非所有患者都能从中长期获益，如何精准识别这些“幸运儿”并优化治疗方案，一直是临床研究的焦点。
研究背景：肺癌免疫治疗的挑战与机遇
肺癌，作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗负担依然沉重。尽管免疫检查点抑制剂，特别是针对PD-1/PD-L1通路的药物，极大地改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，显著延长了部分患者的生存期，但临床实践中，受益患者的比例仍有限，且存在显著的个体差异。目前，我们仍缺乏能够准确预测哪些患者将获得长期免疫治疗获益的有效生物标志物。
尽管既往研究表明，肿瘤及免疫细胞中PD-L1表达较高、肿瘤突变负荷（TMB）较大的患者通常对ICB治疗反应更佳，但这些指标仍未能完全解释长期存活患者背后的复杂免疫学机制。此外，免疫相关不良事件（irAEs）与治疗反应之间存在关联，但其深层机制尚不明确。因此，深入挖掘转移性NSCLC患者中ICB长期响应与抗肿瘤免疫微环境的关联，对于优化治疗选择和制定个体化抗癌药治疗策略具有重要的临床价值。
研究方法：多维度探索长期获益机制
为了揭示长期获益的奥秘，一项发表于权威期刊《OncoImmunology》的研究，对49例接受ICB治疗的转移性NSCLC患者进行了深入分析。研究团队根据患者的治疗反应时长，将其分为长期响应组（LTR，响应≥24个月，21例）和短期响应组（STR，疾病进展≤6个月，28例），并重点对比了两组在临床特征、基因组变异以及血清和肿瘤组织蛋白表达水平上的差异。研究采用了以下前沿技术：
- ctDNA基因组测序： 利用高通量测序技术，对患者血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行深度分析，涵盖521个与实体瘤相关的基因，旨在检测单核苷酸变异、插入缺失、基因融合及扩增，并评估血液肿瘤突变负荷（bTMB）。
- 血清蛋白组学： 采用Olink Proximity Extension Assay技术，对血清样本进行高通量蛋白质定量，深入揭示与免疫反应相关的蛋白质动态变化。研究分别采集了治疗前（baseline）及早期治疗（第二疗程前）样本，以分析动态蛋白表达差异。
- 肿瘤组织数字空间蛋白表达： 通过NanoString GeoMx数字空间蛋白组试验，分区定量肿瘤细胞及肿瘤基质中免疫相关蛋白的表达，从而阐明局部免疫微环境的构成及其与临床响应的紧密联系。
- 生物信息学分析： 运用多变量统计及多组学数据整合方法（如DIABLO算法），全面解析不同层面生物标志物与治疗反应的关联，确保结果的可靠性。
核心发现：长期获益者的独特生物学印记
这项研究揭示了长期获益者（LTR）与短期获益者（STR）之间显著的分子与免疫学差异：
- 临床特征： LTR患者更常表现为肿瘤细胞表面高PD-L1表达（≥1%），且显著伴随更高发生率的免疫相关不良事件（irAEs）。这两者均与长期疗效呈正相关。值得注意的是，血液肿瘤突变负荷（bTMB）在两组间无显著差异。
- 基因组层面： STR组中，KRAS/STK11及TP53/KMT2D的共突变与免疫治疗失败显著相关。此外，BRCA1突变患者的总体生存期显著下降，这提示这些基因异常可能作为治疗阻力或预后不良的分子标志物。对于寻求靶向药或抗癌药治疗的患者，了解这些基因突变至关重要。
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- 血清蛋白组学： LTR患者在治疗前血清中富集多种与细胞凋亡（如CASP8，PRKRA）、免疫蛋白酶体（PSMD9）、趋化（S100A4）及MHC I类分子加工相关的蛋白质，这表明其体内存在预激活的抗肿瘤免疫反应。早期治疗动态蛋白表达变化进一步揭示了LTR与STR组在免疫调控及细胞周期相关蛋白的不同表达趋势，为早期预后生物标志物提供了候选方案。
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- 组织蛋白空间分析： 在LTR患者的肿瘤及其基质区域，普遍富集CD45（免疫细胞）、CD8（T细胞）、HLA-DR（抗原呈递）以及免疫调节蛋白（如PD-L1，IDO1），这共同构成了高度活跃的肿瘤免疫微环境，为长期免疫治疗获益奠定了坚实的基础。
- 多组学整合分析： 研究证实，血清蛋白表达与组织免疫合成蛋白高度相关，这表明血液蛋白组学可作为反映肿瘤微环境免疫状态的非侵入性生物标志物，为患者的动态监测提供了便利。
研究价值与临床意义：推动精准免疫治疗
这项研究填补了转移性NSCLC免疫治疗获益持续性预测的多模态分子机制空白，首次从血液和肿瘤空间蛋白组学层面全面揭示了长期响应者的独特免疫特征。通过对关键共突变的识别及血清蛋白动态变化的追踪，为临床筛选患者提供了可能的新型联合标志物，尤其是在肿瘤PD-L1和bTMB预测力不足的临床背景下，极大地丰富了预测ICB疗效的工具箱。
此外，研究强调了预先存在的抗肿瘤免疫反应及免疫调控网络在维持长期反应中的核心作用，也为未来联合免疫治疗策略的设计提供了新的靶点与理论依据。这项研究具有潜在的转化医学价值，将促进肺癌免疫治疗由经验驱动向精准医疗的转变。对于患者而言，这意味着未来有望通过更精确的检测，找到最适合自己的抗癌药或靶向药，从而提高治疗成功率。
总结与展望：个体化治疗的未来
作为当前肺癌免疫治疗领域的前沿研究，本文通过多技术平台融合分析，为长期免疫治疗获益的预测与理解开辟了新视角。特别是血清蛋白组学与数字空间蛋白组表达的结合，不仅揭示了免疫应答的系统性调控，也突显了血液样本作为生物标志物的实用潜力。在临床实践中，这种非侵入性且动态监测的方式将极大助力于治疗方案优化和早期疗效评价。
尽管本研究的样本量有限，但其为未来大规模验证和临床试验提供了坚实的基础。预计未来整合基因组、蛋白组及临床信息的多组学预测模型，将成为提升NSCLC免疫治疗患者筛选和管理，以及选择合适的靶向药或抗癌药的标准工具。对于需要海外购药或代购最新仿制药的患者，了解这些前沿研究成果，有助于更好地与医生沟通，做出明智的治疗决策。
