引言：癌症治疗的新曙光——免疫原性细胞死亡（ICD）
癌症，作为全球性的健康难题，其复杂的免疫逃逸机制和肿瘤微环境一直是传统治疗（如手术、化疗、放疗）面临的巨大挑战。然而，随着医学研究的深入，一种名为免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）的创新治疗策略正崭露头角。它不仅能直接杀伤肿瘤细胞，更重要的是，能够有效激活患者自身的免疫系统，形成持久的抗肿瘤免疫记忆，为癌症治疗带来了革命性的新思路。近期，河北医科大学与中国药科大学的专家团队在《Coordination Chemistry Reviews》上发表了一篇重要综述，系统总结了ICD的最新研究进展，包括其诱导方法、作用机制及广阔的临床应用前景，为抗癌药和靶向药的研发指明了方向。
什么是免疫原性细胞死亡（ICD）？
免疫原性细胞死亡（ICD）是一种独特的细胞死亡模式，其核心在于能够有效触发并增强机体的抗肿瘤免疫反应。与传统的细胞凋亡不同，ICD在细胞死亡过程中会特异性地释放一系列损伤相关分子模式（DAMPs），例如细胞表面暴露的钙网蛋白（CRT）、释放到胞外的高迁移率族蛋白1（HMGB1）以及三磷酸腺苷（ATP）。这些DAMPs如同“危险信号”，能够高效激活树突状细胞（DCs），促进肿瘤抗原的呈递，进而诱导特异性T细胞的活化，最终建立起长期有效的抗肿瘤免疫记忆。
ICD的核心特征
ICD的关键特征主要体现在以下几个方面：
- DAMPs的精准释放： 钙网蛋白（CRT）从内质网转移并暴露于细胞表面，高迁移率族蛋白1（HMGB1）和三磷酸腺苷（ATP）则被释放到细胞外空间，共同作为免疫激活的信号。
- 免疫细胞的协同激活： 树突状细胞（DCs）在DAMPs的刺激下成熟，并高效呈递肿瘤特异性抗原，从而有效激活CD8+ T细胞，使其具备强大的肿瘤杀伤能力。
- 系统性免疫反应的建立： ICD不仅能直接杀伤原发肿瘤细胞，更重要的是，它能诱导全身性的免疫反应，有效抑制肿瘤的远处转移和复发。
ICD的发现为癌症免疫治疗开辟了全新的路径，尤其对于那些免疫细胞浸润较少的“冷肿瘤”，ICD诱导剂展现出巨大的治疗潜力。
图1. 驱动ICD启动的分子过程。
ICD诱导剂：多维度激活抗癌免疫
当前研究已发现多种诱导ICD的方法，主要可分为化学、物理和生物三大类别。这些方法各有特点，且常被联合应用于临床，以期达到更优的抗肿瘤效果。
化学诱导剂：传统化疗药与金属复合物的新生
化学方法是诱导ICD的重要途径，其中一些经典的化疗药物和新型金属复合物表现出显著的ICD诱导能力。
铂类化合物：奥沙利铂的独特优势
奥沙利铂（OXP）是首批被证实能有效诱导ICD的铂类化疗药物之一。与顺铂（CDDP）不同，奥沙利铂能更有效地触发CRT暴露和HMGB1释放，从而显著激活机体免疫反应。近年来，新型铂（II）复合物，如PlatinER，通过靶向内质网（ER）应激，进一步增强了ICD的诱导效果。此外，金、铜和铱等多种金属复合物也展现出诱导ICD的潜力，为靶向药的开发提供了新思路。
蒽环类抗生素与紫杉醇：经典抗癌药的免疫潜力
阿霉素（DOX）等蒽环类抗生素是公认的经典ICD诱导剂。通过纳米载体（如脂质体）递送或与声动力治疗等其他疗法联合使用，可以显著提升阿霉素的肿瘤靶向性和免疫激活效果。此外，紫杉醇（PTX）和环磷酰胺等常用抗癌药也被证实具有诱导ICD的能力，为这些药物的临床应用增添了新的维度。
物理诱导剂：光、磁、声的精准打击
物理方法利用外部能量，通过精准控制来诱导肿瘤细胞发生ICD，具有局部治疗和副作用小的优势。
光动力治疗（PDT）：光敏剂的精准靶向
光动力治疗（PDT）通过光敏剂在特定波长光照射下产生活性氧（ROS），引发细胞死亡并释放DAMPs。有机光敏剂（如卟啉衍生物）和无机金属复合物（如钌基光敏剂）是当前研究的热点。PDT能够实现对肿瘤的精准靶向，副作用相对较小，但其组织穿透深度有限，更适合治疗浅表肿瘤，常需与其他疗法结合以增强疗效。
图2. 光敏剂（PSs）在光动力疗法（PDT）激活后，通过诱导细胞内钙化（ICD）并促进损伤相关分子（DAMPs）的释放，其机制的示意图。
磁热治疗（MH）：纳米颗粒的温控抗癌
磁热治疗（MH）利用磁性纳米颗粒（MNPs）在交变磁场作用下产热，从而选择性地杀伤肿瘤细胞。研究表明，MH能显著提升CRT、ATP和HMGB1的释放，其诱导ICD的效果甚至优于传统的单纯热疗。在乳腺癌等实体瘤的治疗中，MH展现出良好的应用前景。
图3. 乳腺癌细胞接受MH治疗的示意图，利用内部加热源和外部水浴加热。
声动力治疗（SDT）：超声波的深层穿透
声动力治疗（SDT）结合声敏剂和超声波，能够实现更深层的组织穿透，并在肿瘤内部产生活性氧，有效诱导ICD。声敏剂如DVDMS和HMME在肺癌和胶质瘤的治疗中表现出色。特别是DVDMS-SDT联合纳米载体，能够有效穿透血脑屏障，显著抑制胶质瘤的生长，为脑部肿瘤的治疗提供了新的希望。
图4. SDT的机制。
生物诱导剂：溶瘤病毒与生物肽的智能抗癌
生物方法利用生物制剂的特异性，精准诱导肿瘤细胞死亡并激活免疫。
溶瘤病毒（OVs）：病毒载体的免疫唤醒
溶瘤病毒（OVs），如疱疹病毒（HSV）和腺病毒（Ad），能够选择性地感染并裂解肿瘤细胞，在此过程中释放DAMPs，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。首个获得批准的溶瘤病毒T-VEC（表达GM-CSF）在黑色素瘤的治疗中已显示出显著疗效，为癌症免疫治疗带来了新的突破。
生物肽：安全高效的免疫激活剂
LTX-315和LTX-401等生物活性肽能够特异性靶向线粒体或高尔基体，诱导ICD并增强免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润。这类肽类药物具有降解快、安全性高的特点，目前已进入临床试验阶段，有望成为未来抗癌药的重要组成部分。
ICD诱导剂的挑战与未来展望
免疫原性细胞死亡（ICD）通过“唤醒”患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，无疑为癌症治疗开辟了充满希望的新途径。尽管其前景广阔，但在实际应用中仍面临一些挑战，同时也有明确的未来发展方向。
当前挑战：耐药性与副作用管理
尽管ICD潜力巨大，但仍需攻克以下难题：
- 耐药性问题： 部分肿瘤细胞可能对ICD诱导不敏感，需要深入探索联合治疗策略，例如抑制Caspase-9等关键通路，以克服耐药性。
- 剂量与方案优化： 高剂量的化疗药物可能在诱导ICD的同时引发免疫抑制，因此如何在保证疗效的同时降低毒性，平衡剂量与方案是亟待解决的问题。
- 副作用管理： DAMPs的过量释放虽然能激活免疫，但也可能导致过度炎症反应或自身免疫反应，需要精细化管理以确保患者安全。
未来方向：联合疗法与智能递送系统
基于上述挑战，ICD诱导剂的未来发展方向可能集中于：
- 构建联合疗法： 将ICD诱导剂与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等其他癌症免疫治疗手段结合，实现协同增效。例如，PDT与免疫检查点抑制剂的联合应用，或溶瘤病毒与CAR-T细胞治疗的结合。
- 发掘新型生物标志物： 筛选和验证能够预测ICD疗效的分子标志物（如IL5RA），以实现精准治疗和患者分层。
- 开发纳米技术： 研发智能化的药物递送系统，提升抗癌药和靶向药的肿瘤靶向性，减少全身毒性，并增强免疫激活效果。
结语
免疫原性细胞死亡（ICD）作为一种创新的癌症治疗策略，正逐步改变我们对肿瘤免疫的理解。随着纳米技术、基因编辑等前沿科技的不断进步，ICD有望成为未来癌症免疫治疗的核心支柱之一，为全球癌症患者带来更长的生存期和更高的生活质量。对于寻求前沿抗癌药和靶向药的患者而言，了解ICD的最新进展，无疑为他们提供了更多治疗选择的可能。
