三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度恶性、易转移和缺乏特异性靶点，一直是癌症治疗领域的巨大挑战。近年来，焦亡（Pyroptosis）与免疫治疗作为新兴的抗癌策略，在多种肿瘤，特别是三阴性乳腺癌的治疗中展现出巨大潜力。然而，如何充分激活焦亡效应并维持长期、平衡的免疫响应，是当前研究面临的关键难题。
创新突破：自适应复合材料精准调控活性氧
为了克服现有治疗的局限性，重庆大学生物工程学院张吉喜教授团队取得了突破性进展。他们巧妙设计并构建了一种自适应复合材料，能够精准调控细胞内外的活性氧（ROS）空间分布。这项创新策略旨在优化免疫抗原呈递，延长细胞毒性T细胞的活性，从而显著增强焦亡与免疫联合治疗的效果。这项重要研究成果已在国际知名期刊《Advanced Healthcare Materials》上发表，题为“Spatial-Constraint Modulation of Intra/Extracellular Reactive Oxygen Species by Adaptive Hybrid Materials for Boosting Pyroptosis and Combined Immunotherapy of Breast Tumor”。
图1.自适应复合材料通过调制ROS空间分布的策略改善免疫抗原递呈，延长细胞毒性T细胞的活性，从而实现增强的焦亡/免疫肿瘤治疗
双重机制：细胞内焦亡诱导与细胞外免疫增强
该自适应复合材料的独特之处在于其精密的双重作用机制：
1. 细胞内焦亡的精准诱导
研究团队首先将四(4-羧基苯基)卟吩(TCPP)与铜离子(Cu²⁺)螯合，合成了一种含有未配对电子的开壳声敏剂（Cu-TCPP）。随后，将其与牛血清白蛋白(BSA)偶联，形成BSA-Cu-TCPP复合物，并以此为模板制备了磷酸钙复合颗粒(CBCT)。同时，利用多巴胺修饰的氧化透明质酸(OHA-DA)和没食子酸修饰的壳聚糖(CS-GA)形成可注射水凝胶(OC@CBCT)，用于装载CBCT。
当CBCT被肿瘤细胞内吞后，会响应细胞内微酸性的pH环境而降解，释放钙离子。同时，细胞内过表达的谷胱甘肽(GSH)会还原暴露的BSA-Cu-TCPP，将其从开壳形式转化为闭壳形式，从而激活其声敏性。钙离子超载与氧化应激的协同作用会诱导线粒体损伤，破坏线粒体膜电位，进而触发细胞色素C释放到细胞质中，激活Caspase-3。被激活的Caspase-3会进一步切割GSDME，导致其分裂并形成膜孔隙，最终诱导肿瘤细胞发生典型的焦亡。实验结果显示，经过CBCT+US处理的4T1细胞呈现出典型的焦亡形态学特征，并且GSDME和Caspase-3蛋白表达显著增加，证实了其强大的焦亡诱导能力。
图2.CBCT体外诱导细胞焦亡的机制探究
2. 细胞外免疫反应的显著增强
与此同时，具有优异粘附性能和稳定三维网络结构的水凝胶会留在细胞外基质内，有效调节由垂死肿瘤细胞和免疫抑制细胞产生的次级ROS。通过激活-释放-清除-保护的级联反应过程，该材料显著促进了树突状细胞（DC）的成熟和细胞毒性T细胞的浸润。研究表明，DC细胞的成熟度提高了11.7%，而完整的级联过程使CD4+ T细胞浸润率是对照组的3.6倍，远高于单独激活-释放过程的1.9倍。
图3.体外ROS清除能力的评估
图4.胞外ROS清除介导的免疫治疗增强
未来展望：癌症治疗的新希望
这项研究成功构建了一种集激活声敏效应、焦亡诱导和增强免疫反应功能于一体的自适应性复合材料。它不仅从材料合成和生物学效应角度深入探讨了双因子激活声敏剂特异性诱导肿瘤细胞焦亡的机制，更在细胞和动物水平上验证了对ROS的精准调控及其对抗肿瘤免疫反应的积极影响。这种精心设计的材料相互作用和时空控制策略，为未来开发时空适应性肿瘤消融治疗材料提供了重要的科学基础。
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作者简介：
第一作者：重庆大学生物工程学院2022级硕士研究生周罗莉和2023级博士研究生赵圣为该论文的共同第一作者，主要从事生物材料与诊疗器械研究。
通讯作者：张吉喜，教授，博士生导师，国家级青年人才计划入选者。2007、2012年毕业于上海交通大学，获工学学士、博士学位。2012年-2014年在芬兰功能材料研究中心从事博士后研究。2014年引进入重庆大学生物工程学院工作，任“百人计划”特聘研究员。近年来，面向三阴性乳腺癌等恶性肿瘤围术期诊断和组合消融辅助治疗的难点问题，主持国家自然科学基金项目4项，骨干参研国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划项目，发展诊疗微系统多相反应流传递和响应转化下基元约束耦合的动力学控制方法，在Adv. Funct. Mater, ACS Nano, Nano Today, Small, Small Methods, Biosens. Bioelectron, Adv. Healthcare Mater.等国际知名杂志上发表期刊论文70余篇，获权发明专利6件。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adhm.202500371
