外周T细胞和NK细胞淋巴瘤（PTCL/NKTL）是一类起源于成熟T细胞或NK细胞的恶性肿瘤，其临床表现和病理分型复杂多样，预后差异较大。为了规范和优化这类疾病的诊疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲血液学协会（EHA）联合发布了最新的临床实践指南，该指南整合了血液学、免疫学、病理学和遗传学领域的最新研究成果，为临床医生提供了重要的参考依据。本文将对这份重磅指南的核心内容进行深度解读，帮助患者和家属更好地了解PTCL/NKTL的诊断、分期、一线及复发/难治性治疗策略。
诊断、病理学与分子生物学
指南强调，PTCL/NKTL的诊断应基于临床病理学相关性，结合影像学、症状和实验室检查信息。优先推荐通过手术切除或切口活检获取足够的组织样本进行诊断。诊断依据包括形态学特征、异常T细胞表型以及是否存在致病性突变、病毒感染（如EBV或HTLV-1）或TCR克隆性。
分期与风险评估
PTCL/NKTL患者的管理应由多学科团队（MDT）共同讨论决定，团队成员应包括血液病理学家、影像学专家、血液肿瘤学家和放疗师等。对于大多数结内和结外PTCL（非白血病性），PET-CT是首选的影像学分期工具，诊断、中期（可选）和治疗结束时均可使用。如果PET-CT不可用，可使用诊断性CT，但需注意CT可能无法充分评估结外病变。所有患者均建议进行骨髓活检以准确分期，并检查病毒表达。部分亚型需要额外检测，例如外周血流式细胞术或病毒载量监测（如ENKTCL中的EBV DNA）。复发或进展时建议进行再活检。
一线治疗方案
指南强烈建议患者尽可能参与临床试验，以探索更优的治疗方法。
PTCL-非特指型（PTCL-NOS）和滤泡性辅助T细胞淋巴瘤（TFHL）
CHOP或CHOP样化疗（如CHOEP）是推荐的一线方案。对于局限期、非大包块且预后良好的患者，可考虑缩短化疗疗程（3-4周期）。局限期患者在化疗缓解后，可考虑巩固性受累部位放疗（ISRT）。高危局限期或进展期患者缓解后，可考虑巩固性自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。
系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）
对于适合化疗的ALK阳性或ALK阴性ALCL患者，推荐6周期的BV-CHP（Brentuximab Vedotin联合CHOP）作为一线治疗，证据级别高。也可考虑6周期的CHO(E)P。局限期ALCL可考虑巩固性ISRT。首次完全缓解（CR）且对化疗敏感的ALK阴性ALCL患者，若适合移植，可考虑巩固性auto-HSCT。ALK阳性ALCL首次CR通常不推荐auto-HSCT，但高危特征患者在3周期化疗后未达CR可考虑。
乳腺假体相关间变大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）
推荐多学科方法进行诊断评估、分期和治疗计划。无疾病扩散迹象的患者建议进行全包膜切除、移除植入物并切除相关肿块。如果发现可疑区域淋巴结，应进行活检。建议移除对侧植入物，特别是纹理型。不推荐乳房切除术。适应性TNM分期IIA-IIB或IA-IC期有残留病灶的患者，术后建议ISRT。IRST后有残留或晚期（III-IV期）患者，建议6周期BV-CHP、CHOP或CHOEP。化疗缓解患者可考虑Auto-HSCT。晚期化疗缓解患者可考虑双侧包膜切除。
肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）
对于体能状态良好且适合HSCT的患者，建议采用比CHOP更积极的化疗，首选ICE方案。其他选择包括IVAC、DHAP、DHAX和CHOEP。对于体弱或不适合HSCT的患者，可选择减量ICE或GEMOX。反应评估需结合PET-CT、骨髓活检，并尽量进行肝脏活检。应通过流式细胞术分析骨髓和外周血样本，评估CD52等抗原表达。缓解（CR或PR）的合格患者应进行巩固性HSCT，优选异体造血干细胞移植（allo-HSCT），不适合allo-HSCT的推荐Auto-HSCT。
结外NK或T细胞淋巴瘤（ENKTCL）
应监测外周血EB病毒DNA作为反应的生物标志物。体能状态良好的局限期患者应接受ISRT（≥50Gy），伴随同步、嵌入或顺序进行不含蒽环类药物、含有L-天冬酰胺酶的化疗（如DDGP或mSMILE）。III-IV期鼻部疾病或I-IV期鼻外疾病患者，推荐使用多药、不含蒽环类药物、含有L-天冬酰胺酶的方案（如DDGP或mSMILE）。是否添加放疗根据具体情况决定。对于III-IV期鼻部或I-IV期鼻外疾病，也可考虑使用抗PD-1抗体（如信迪利单抗，尽管指南提及帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）联合含L-天冬酰胺酶方案（如P-GEMOX）进行一线治疗。对大肠杆菌源L-天冬酰胺酶过敏或产生抗体的患者，建议使用欧文氏菌源L-天冬酰胺酶（crisantaspase），但需注意其在ENKTCL中可能未获EMA或FDA批准。缓解的高危且适合HSCT患者，可考虑巩固性auto或allo-HSCT。
肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）和肠道T细胞淋巴瘤-非特指型（TCL-NOS）
对于体能状态良好且适合HSCT的患者，建议进行一个周期的CHOP或CHOEP，然后进行三个周期的IVE交替使用中等剂量MTX。其他选择包括六个周期的BV-CHP（FDA批准，EMA未批准）、CHOP或CHOEP。缓解且适合HSCT的患者，可考虑巩固性大剂量化疗-auto-HSCT。对于体弱或不适合HSCT的患者，建议进行六个周期的CHOP或CHOP样化疗，或六个周期的BV-CHP。
T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）
无症状患者建议观察等待。新诊断有症状患者建议使用Alemtuzumab（需注意其在T-PLL中可能未获EMA或FDA批准，但可通过患者指定使用）。治疗期间建议评估CD52状态，并进行抗病毒、抗真菌预防和CMV DNA监测。达到CR且有供者的合格患者，建议进行巩固性非清髓性allo-HSCT；否则可考虑auto-HSCT。
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）和NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGL）
无症状且无严重血细胞减少或显著脾肿大的患者可先观察。有症状患者（如贫血、血小板减少、严重中性粒细胞减少、有症状脾肿大）可使用免疫抑制剂一线治疗，包括低剂量MTX（首选伴自身免疫病者）、环磷酰胺（联合或不联合类固醇）或环孢素A（后两者首选重度血细胞减少者）。3-4个月后评估疗效，缓解满意可继续治疗。
单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）
建议使用非CHOP多药化疗（优先推荐）。适合HSCT的患者选择包括ICE（优先推荐）、IVAC、DHAP、DHAX和CHOEP。不适合HSCT的患者选择包括剂量减少的ICE、GDP和GEMOX。有合适供者且对化疗敏感（CR或PR）的适合HSCT患者，可考虑Allo-HSCT巩固治疗。
II型难治性乳糜泻（RCD）
发现异常克隆性上皮内淋巴细胞时，应进行小肠成像检查（胶囊内镜、PET-CT，可补充MR肠造影）排除EATL和溃疡性空回肠炎。组织活检应由经验丰富的血液病理学家检查，识别提示EATL的病变（包括CD30表达）。诊断EATL则按EATL治疗。否则，可考虑每6-12个月进行EATL检查，出现新症状或体征时进行小肠成像。
胃肠道惰性T淋巴组织增生性疾病（iTLPD-GI）和胃肠道惰性NK淋巴组织增生性疾病（iNKLPD-GI）
仅在证实疾病扩散和/或组织学转化时，才应采用基于传统联合化疗的侵袭性方法。可推荐观察等待，主要关注排除疾病进展和扩散。可对个别病变进行内镜检查评估穿孔风险。存在深部肠道壁溃疡且穿孔风险高时，可考虑局部手术切除。
侵袭性NK细胞白血病（ANKL）
对于体能状态良好且适合HSCT的患者，可推荐使用含L-天冬酰胺酶的强化疗一线方案（如改良SMILE方案），目的是通过allo-HSCT巩固初步反应。对于体弱和/或不适合HSCT的患者，可考虑使用非强化的含L-天冬酰胺酶化疗方案（如AspMetDex）。
成人T细胞白血病或淋巴瘤（ATLL）
建议对ATLL患者的直系亲属和伴侣进行HTLV-1检测。建议所有患者使用抗微生物药物预防机会性感染。粪类圆线虫血清学阳性者，即使无症状也可开始治疗。无症状慢性ATLL可通过积极监测管理。有症状慢性ATLL、原发性皮肤型伴肿瘤性病变或慢性ATLL患者，建议使用齐多夫定联合干扰素α（需注意可能未获EMA或FDA批准），皮肤病变可进行针对皮肤的治疗。所有急性型或淋巴瘤型ATLL患者建议进行CNS预防。急性、非大包块、非淋巴瘤型ATLL患者，若可行，特别是对不适合强化疗或allo-HSCT者，建议使用大剂量齐多夫定联合干扰素α作为一线治疗。有大包块的急性或淋巴瘤型ATLL患者，可给予强化联合化疗（如CHOP、CHOEP或超分割CVAD），根据患者耐受性，可同步或序贯使用齐多夫定联合干扰素α。对化疗敏感的患者可进行allo-HSCT。不适合allo-HSCT的缓解患者，可使用齐多夫定联合干扰素α进行维持治疗，可联合或不联合砷剂。如果齐多夫定联合干扰素α耐受性差或无反应，可考虑口服低剂量依托泊苷单药或作为方案一部分。
复发/难治性（R/R）疾病的治疗
R/R PTCL预后通常不良，应尽可能入组临床试验。
R/R结内和结外PTCL（除外ALK阳性ALCL、ENKTCL、iTLPD-GI和iNKLPD-GI）
如无临床试验，可考虑使用与一线蒽环类药物化疗无交叉耐药的铂类方案。对于R/R PTCL-NOS和TFHL，选择包括ICE、DHAP、GDP、IVAC+MTX和5-aza（仅TFHL）。不适合强化疗的患者，选择包括来那度胺（可能未获EMA或FDA批准）、苯达莫司汀和环孢素A。对于R/R ALK阴性ALCL和BIA-ALCL，选择包括ICE、DHAP、GDP和IVAC+MTX。BV单药治疗也是选择。对于R/R HSTCL和MEITL，选择包括ICE和DHAP。如流式细胞术证实肿瘤细胞CD52阳性，也可选择嘌呤类似物，联合或不联合alemtuzumab（可能未获EMA或FDA批准）。对于R/R EATL和肠道TCL-NOS，选择包括ICE、DHAP和IVAC+MTX。对挽救治疗有反应且适合HSCT的患者，可考虑进行HSCT（优选allo-HSCT，如一线未使用）。
R/R ALK阳性ALCL
未接受一线BV治疗或初次缓解后晚期复发的患者，建议使用BV。BV耐药患者，应考虑使用ALK抑制剂，如克唑替尼（儿童和青少年获EMA和FDA批准）、阿来替尼、brigatinib或塞瑞替尼（后三者可能未获EMA或FDA批准）。化疗（如ICE、DHAP或IVAC+MTX）也可作为选择。应根据挽救治疗反应、缓解质量、合并症和耐受性考虑巩固性allo-HSCT。
R/R ENKTCL
如可用，抗PD-1抗体如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（可能未经EMA或FDA批准）可作为单药或联合吉西他滨和/或左旋门冬酰胺酶或crisantaspase。替代方案可考虑含铂治疗方案（如GDP）。对挽救治疗有反应的适合HSCT患者，可考虑HSCT（首选allo-HSCT，如一线未使用）。
R/R T-PLL
仍有CD52阳性肿瘤细胞的患者，建议在6个月无治疗期后使用Alemtuzumab联合喷司他丁（可能未经EMA或FDA批准）。苯达莫司汀、其他嘌呤类似物、JAK3抑制剂和维奈克拉（可能未经EMA或FDA批准）是Alemtuzumab-喷司他丁后的选择。缓解患者可考虑脾切除术。适合HSCT的缓解患者，可推荐巩固HSCT（首选allo-HSCT，如一线未使用）。
R/R T-LGL 和 NK-LGL
可考虑一线治疗建议列表中的替代免疫抑制剂（MTX、环磷酰胺、环孢素A）。对MTX、环磷酰胺或环孢菌素A无反应的患者可考虑使用Alemtuzumab（可能未经EMA或FDA批准）和/或嘌呤类似物（可能未经EMA或FDA批准；如喷司他丁、克拉屈滨、氟达拉滨）。适合HSCT的缓解患者，可推荐巩固HSCT（首选allo-HSCT，如一线未使用）。
R/R iTLPD-GI 和 iNKLPD-GI
可推荐观察等待，对于伴有溃疡的局部疾病考虑ISRT，对于伴有溃疡或穿孔风险的局部疾病可选择手术。
R/R ANKL
如无临床试验且患者体能状态允许，可考虑使用替代的含L-天冬酰胺酶或crisantaspase以及/或铂类方案（如DDGP、GDP、P-GEMOX）。对挽救治疗有反应且适合HSCT条件的患者，如一线未使用，可考虑进行Allo-HSCT。
R/R ATLL
可考虑使用含铂二线治疗方案。可以考虑mogamulizumab（如CCR4阳性；可能非EMA或FDA批准）、BV（如CD30阳性；可能非EMA或FDA批准）、alemtuzumab（如CD52阳性；可能非EMA或FDA批准）或来那度胺（可能非EMA或FDA批准）单药治疗。适合HSCT的缓解患者应考虑Allo-HSCT（如未用于一线治疗）。如果计划进行allo-HSCT，不应在allo-HSCT前50天内给予mogamulizumab。
对于指南中提及的多种靶向药和抗癌药，特别是尚未在国内上市或审批中的药物，患者可能会面临获取难题。了解海外购药途径或许能为患者提供更多治疗选择。
疗效评估和随访
可进行中期评估以评估化疗敏感性。如果最初有骨髓受累，治疗结束时（EOT）可重复进行诊断影像学检查（优先PET-CT）及骨髓活检。结内PTCL中中期PET反应有预后价值，但不适用于ALK阳性ALCL。随访通常包括定期病史和体格检查。对于达到CR的患者，不推荐常规使用PET-CT或诊断性CT进行监测。ENKTCL患者建议进行EB病毒DNA监测；诊断时有循环EB病毒DNA的结内PTCL患者，可选EB病毒DNA监测。持续CR的无症状患者，非移植者3年后可停止随访；接受auto-HSCT者5年后可停止；接受allo-HSCT者应遵循allo-HSCT一般指南。
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总结：ESMO-EHA发布的这份指南为外周T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊疗提供了全面的指导，涵盖了从诊断到随访的各个环节，并针对不同的亚型给出了详细的治疗建议，包括化疗、靶向药、免疫疗法和造血干细胞移植等多种手段。对于患者而言，了解这些权威指南有助于更好地理解自身病情和治疗选择，积极与医生沟通，共同制定最适合的治疗方案。同时，关注新药研发进展和海外购药信息，也可能为治疗带来新的希望。
参考文献
F d’Amore, M Federico, L de Leval,et al.Peripheral T- and natural killer-cell lymphomas: ESMO-EHA Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol . 2025 Mar 14:S0923-7534(25)00059-6. doi: 10.1016/j.annonc.2025.01.023
