骨髓增殖性肿瘤（MPN）和骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）是一类复杂且异质性的血液系统恶性疾病。随着世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）对肿瘤分类的不断更新，我们对这些疾病的认识也在加深。然而，由于其广泛的临床表现，准确诊断、预后评估和治疗仍然充满挑战。
在“经典型”MPN中，常见的包括慢性髓细胞白血病（CML）、原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和骨髓纤维化（MF）。MDS/MPN中最常见的是慢性粒单核细胞白血病（CMML）。与这些经典类型不同，“不典型”MPN和MDS/MPN是一组临床表现多样的异质性恶性肿瘤，目前尚缺乏标准化的治疗方案，特别是在异体造血干细胞移植（allo-HCT）的适应症和管理方面。
“不典型”MPN和MDS/MPN涵盖多种亚型，例如慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）、髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶（TK）基因融合（MLN-TK）以及MPN-NOS等。MDS/MPN类别则包括MDS/MPN伴中性粒细胞增多（不典型CML）、MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多等多种类型。
为了弥补allo-HCT治疗不典型MPN和MDS/MPN领域的知识空白，欧洲骨髓移植学会（EBMT）联合相关工作组制定了共同指南，旨在优化这些罕见肿瘤患者的筛查和管理流程，提供统一的治疗框架，以期改善患者预后并协调国际治疗中心的临床实践。该指南近期发表于权威期刊《Blood》。鉴于目前缺乏强有力的证据，这份建议将成为宝贵的参考资料，为未来的科研活动指明方向，并推动该领域的进一步发展。
EBMT首先对自2016年WHO分类第4版发布以来的移植数据进行了分析，以全面了解allo-HCT在这些疾病中的应用情况（见表1）。尽管病例数量有限，但移植病例呈持续上升趋势，反映出对这些疾病认识的提高。
表2总结了这些疾病移植领域的主要研究报道。
不典型MPN和MDS/MPN的分子特征与分类
二代测序（NGS）技术在不典型MPN和MDS/MPN研究中的应用，揭示了这些疾病复杂的分子图谱。这些分子特征虽然不一定能单独定义疾病，但能很好地表征最新诊断分类中的各种类型。研究发现，特定的共突变模式与这些疾病的临床异质性和多步骤发病机制密切相关。
不典型MPN的诊断通常基于显著的临床表现（如嗜酸性粒细胞增多、脾肿大、白细胞增多等），且不符合经典型MPN的标准。部分亚型具有特定的分子模式：
- CNL与CSF3R突变密切相关，但并非唯一原因。
- CEL是一种排除性诊断，没有特定的分子标志物。
- MLN-TK具有疾病定义性的基因改变，涉及PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2、FLT3、ETV6::ABL1等酪氨酸激酶基因融合。
- MPN-NOS/U病例常伴有JAK2、CALR或MPL突变，但血液学和组织病理学不符合经典型MPN标准。
在MDS/MPN中，约15%-35%的病例存在克隆性细胞遗传学异常。NGS检测显示约90%的病例存在复发性髓系基因突变，常见的包括ASXL1、TET2、DNMT3A（表观遗传调节因子）、SF3B1、SRSF2、U2AF1（剪接因子）、JAK2、CALR、MPL（JAK-STAT通路）和NRAS、KRAS、CBL（RAS通路）等基因突变。这些突变的组合和发生顺序影响临床表现。虽然目前的分类并非完全基于分子病变，但基因组构成可以大致表征MDS/MPN的不同亚型：
- MDS/MPN伴中性粒细胞增多/aCML常携带SETBP1和/或ASXL1突变。
- “MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症”主要表现为SF3B1突变，常伴有JAK2突变。
- MDS/MPN-NOS患者的分子突变可用于进一步分层，例如基因型类似于CMML的患者富集TET2、SRSF2、ASXL1等突变。
WHO/ICC分类目前仅将SF3B1作为MDS/MPN伴血小板增多类别的定义性病变。除了这些常见突变，TP53、CBL等不太常见的突变也可能影响预后。基因组信息有助于提高诊断准确性、增强预后评估，并可能帮助重新分类模糊病例。
WHO/ICC分类的比较
WHO第5版和ICC分类在2016年WHO第4版修订版基础上对髓系和淋巴系肿瘤进行了更新。对于本文讨论的疾病，两者定义和诊断标准相似，但也存在关键差异（见表3）。
例如，在MPN分类中，ICC降低了CNL诊断中CSF3R突变存在时的中性粒细胞增多阈值，并定义了加速期和急变期。在MDS/MPN方面，WHO第5版将aCML更名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多，而ICC保留了aCML名称，并将SETBP1和/或ASXL1突变作为支持性依据。两者都将MDS/MPN-U更名为MDS/MPN-NOS。
各类不典型MPN和MDS/MPN的异体HCT指征
异体造血干细胞移植（allo-HCT）是目前唯一可能治愈这些罕见血液肿瘤的手段。然而，由于疾病的异质性和罕见性，HCT的指征和时机需要根据具体亚型、疾病进展、分子特征和患者身体状况综合评估。
慢性中性粒细胞白血病（CNL）
CNL预后通常不佳，中位生存期不足2年。传统治疗（如羟基脲、干扰素、靶向激酶抑制剂如芦可替尼、达沙替尼）缓解时间有限。疾病进展或出现ASXL1、CBL等不良预后突变提示风险增加。鉴于此，所有CNL患者确诊后应尽早评估是否适合移植。EBMT和CIBMTR联合研究显示，接受HCT的CNL患者4年总生存率超过50%，但复发率仍较高（35%），强调移植后需密切监测。移植前可考虑减细胞或靶向治疗作为桥接，以优化患者状态。对于涉及的靶向药或抗癌药，患者有时会面临药物可及性或价格的挑战。了解更多关于海外靶向药代购的信息，或通过AI问诊服务获取初步咨询，可能有助于患者探索更多选择。表4总结了CNL的专家建议。
慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）
CEL是一种侵袭性MPN，器官衰竭和转化为急性白血病风险高，中位生存期通常不到2年。HCT数据有限，EBMT报告显示3年总生存率较低（34%），非复发死亡率高，尤其在使用非亲缘供者时。但随着移植技术的进步（如移植后环磷酰胺的应用），非亲缘供者移植的结局可能有所改善。表5总结了CEL的专家建议。
髓系/淋系肿瘤伴酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）
这类罕见肿瘤与PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2、ABL1或FLT3等基因融合相关，病程侵袭性强，易转化为急性白血病。携带PDGFRA或PDGFRB融合的患者对伊马替尼等TKI治疗反应极好，可实现持久分子缓解。然而，携带FGFR1、JAK2、ABL1或FLT3融合的患者对TKI反应较差，常进展至急变期。尽管如此，针对FGFR1的培米替尼或针对ABL1的尼洛替尼/达沙替尼在慢性期患者中可能有效。HCT是唯一能实现长期疾病控制的方法。EBMT研究显示，MLN-FGFR1患者HCT后5年总生存率高达74%。因此，对于携带FGFR1、JAK2、ABL1或FLT3融合的患者，建议尽早转诊评估HCT，即使通过TKI获得缓解，也需密切监测并权衡移植风险。特定TKI可作为移植桥接治疗。表6总结了MLN-TK的专家建议。
MPN-NOS / MPN-U
MPN-NOS/U涵盖不符合其他MPN诊断标准的异质性疾病，发病率不明。临床表现多样，从惰性到侵袭性均有。部分患者可能随着时间符合其他MPN诊断标准。预后差异大，高危分子特征（如骨髓纤维化中的不良突变）可能具有预后意义。EBMT数据显示，接受HCT的MPN-NOS/U患者5年总生存率约为41%-42%。HCT时存在异常核型与复发风险增加相关。鉴于数据有限，HCT建议常参考骨髓纤维化的经验，考虑高危患者（原始细胞增多、不良细胞遗传学/突变、药物治疗无效的脾肿大或输血依赖）进行移植评估。表7总结了MPN-NOS/U的建议。
MDS/MPN伴中性粒细胞增多 / 不典型CML
这类患者预期寿命短，相当比例会转化为AML，中位OS通常在12-24个月。HCT是唯一可能治愈的手段。不良预后因素包括高龄、血细胞减少、白细胞增多、LDH升高和骨髓原始细胞比例高。TET2突变也与预后不良相关。回顾性研究显示，接受HCT的患者长期生存率更高。移植前可使用减细胞药物（如羟基脲）或去甲基化药物（HMA）/化疗方案控制疾病。表8列出了针对该疾病的专家建议。
MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多 / MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多-非特指型
MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多通常预后较好，白血病转化风险低，中位生存期超过5年。但存在异常核型、ASXL1/SETBP1突变或中重度贫血者预后较差。关于这类患者接受移植的数据非常有限。对于缺乏SF3B1突变的MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多患者，移植数据也极少。因此，对于这两类患者，HCT建议应参考MDS的标准指南。表9总结了相关建议。
MDS/MPN-NOS
MDS/MPN-NOS极为罕见，缺乏标准治疗共识，预后较差。TP53突变会增加疾病进展风险。HCT是潜在治愈手段，研究显示移植后长期生存率接近50%。年轻、无脾肿大是移植后生存的有利因素。治疗上可使用减细胞药物、HMA或JAK抑制剂。对于进展为AML的年轻患者，诱导治疗可作为移植桥接。表10提供了针对这一疾病的专家建议。
嵌合和可测量残留病（MRD）评估
专家组建议在HCT后根据情况进行嵌合检测和MRD监测，以收集数据并指导临床。常用的嵌合检测技术包括STR分析。MRD评估仍处于研究阶段，建议使用高灵敏度技术（如数字PCR或定量PCR），并参照骨髓纤维化的MRD评估建议。扩展NGS panel用于MRD评估目前仍是研究工具。
未解决问题与未来研究方向
不典型MPN和MDS/MPN领域仍有许多挑战。疾病预后评估需进一步完善。移植前治疗策略需优化。移植资格的确定尚无明确标准，尤其对于老年患者，应综合评估身体功能和合并症，而非设定严格年龄限制。供者配型、最佳移植平台（供者选择、预处理、GVHD预防）也需深入研究。疾病监测（特别是分子标志物）需标准化。DLI和维持治疗（如TKI）的作用仍在探索。迫切需要国际前瞻性试验和统一方案，以制定普适性治疗指南，改善患者预后。
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参考文献：Blood . 2025 Mar 19:blood.2024028000. doi: 10.1182/blood.2024028000.
