尽管靶向药物阿来替尼（Alectinib）作为一线治疗显著改善了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状况，但并非所有患者都能获得持久疗效，部分患者会出现原发性或早期耐药。为了更深入地理解这些耐药现象背后的分子机制，一项真实世界研究对108例接受阿来替尼治疗后疾病复发的患者进行了基因测序分析。
研究背景：ALK阳性肺癌与阿来替尼
ALK基因重排是非小细胞肺癌中一个重要的驱动基因变异，约占NSCLC病例的3%-7%。这种变异导致ALK信号通路异常激活，促进肿瘤生长。过去十年，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世极大地改变了晚期ALK阳性NSCLC的治疗格局。阿来替尼作为第二代ALK TKI，在临床试验中显示出优于克唑替尼（Crizotinib）的无进展生存期（PFS），因此被广泛推荐作为一线治疗方案。
然而，与所有靶向治疗类似，肿瘤细胞最终会发展出耐药性。大约30%接受一线阿来替尼治疗的患者在一年内出现疾病进展。耐药机制复杂多样，可能涉及靶内变异（如ALK激酶结构域突变、ALK扩增）或脱靶变异（绕过ALK通路的旁路激活）。先前的研究表明，MET变异（特别是MET扩增和外显子14跳跃突变）是常见的脱靶耐药机制。此外，IGF1R和HER3的激活也可能导致耐药。
值得注意的是，不同的EML4-ALK融合亚型（如最常见的v1和v3）对ALK TKI的反应可能存在差异。这引发了一个问题：在早期复发的患者中，不同的ALK变体是否与不同的耐药机制相关？同时，对于阿来替尼的原发性或固有耐药（治疗初期即无效）机制，目前了解相对较少。
本研究利用真实世界数据，分析了接受一线或二线阿来替尼治疗后复发的ALK阳性NSCLC患者的肿瘤样本或液体活检样本，旨在阐明潜在的耐药机制，特别是针对那些早期治疗失败的患者群体。
研究发现：耐药机制与治疗线数及ALK变体的关联
研究共纳入108例患者，其中52例接受一线阿来替尼治疗，56例接受二线治疗。所有患者均因疾病进展停药。一线阿来替尼治疗的中位PFS为8.0个月，二线治疗为7.9个月。
不同治疗线数下的基因变异谱：
一线阿来替尼治疗后：
- 靶内变异：在25%的患者中检测到，主要为获得性ALK激酶结构域突变（KDM）和ALK扩增。常见的KDM包括G1202R、I1171N、V1180L、L1196Q和L1196M。
- 脱靶变异：在40%的病例中出现，其中MET变异最常见（21%），包括MET扩增和功能性突变。NF2变异是第二常见的脱靶变异（10%）。这些脱靶变异大多与ALK变异相互排斥。
二线阿来替尼治疗后：
- 靶内变异：检测比例显著更高（79%）。包括多种ALK KDMs，如G1202R、L1196M、G1269A等，以及ALK扩增。
- 脱靶变异：检测比例显著更低（7%）。仅发现少量MET突变，未发现MET扩增或NF2突变，远低于一线治疗后的比例。
这些结果表明，一线阿来替尼治疗后的早期耐药更可能由脱靶变异引起，而二线治疗后或晚期耐药则更多涉及靶内ALK变异。
表1
图1
EML4-ALK变体与耐药机制的关联：
研究者比较了EML4-ALK v1和v3亚型患者的耐药基因谱：
- v1亚型：无论一线或二线治疗，脱靶变异（如MET、NF2）显著富集（一线50%，二线16%）。靶内变异相对较少（一线0%，二线70%）。
- v3亚型：靶内变异显著相关（一线41%，二线92%）。脱靶变异相对较少（一线18%，二线8%）。
- 特定突变分布：G1202R突变无论治疗线数如何，在v3中显著富集。L1196M和G1269A突变主要在二线治疗后的v1肿瘤中发现。
这些发现提示，EML4-ALK融合亚型可能影响耐药机制的演变方向。
图2
MET和NF2变异与早期耐药：
在一线阿来替尼治疗后，脱靶变异（尤其是MET）更可能导致早期疾病进展。与MET变异相关的疾病进展中位时间为7.2个月，在前6个月内的累积发生率为45.5%。而ALK突变相关的进展中位时间为10.0个月，前6个月发生率仅12.5%。这进一步证实了MET变异与早期耐药的关联。
NF2突变也被确定为介导原发性和早期获得性耐药的常见脱靶基因。预先存在的NF2突变与一线阿来替尼治疗后的有限PFS相关，表明其在原发性耐药中的作用。治疗后早期发生的NF2突变也与较差的预后相关。
图3
图4
讨论与临床启示
这项真实世界研究为理解ALK阳性NSCLC患者对阿来替尼的耐药机制提供了宝贵信息，尤其关注了早期治疗失败的患者群体。研究结果强调了耐药机制的复杂性和异质性，以及其与治疗线数和ALK融合亚型的密切关系。
研究证实，一线阿来替尼治疗后的早期耐药主要由脱靶变异驱动，其中MET和NF2变异是关键因素。这与在其他TKI（如奥希替尼、洛拉替尼）一线治疗后观察到的旁路通路激活现象类似。对于出现MET扩增或相关突变的患者，序贯使用克唑替尼或联合MET抑制剂可能是有效的治疗策略。而NF2突变提示可能需要联合使用靶向NF2或其下游通路的药物。
与此相对，二线阿来替尼治疗后或晚期耐药则更多地涉及ALK靶内突变。不同ALK融合亚型表现出不同的突变谱：v3亚型更易出现G1202R突变，这可能提示后续使用第三代ALK TKI洛拉替尼（Lorlatinib）；而v1亚型在二线治疗后更常见L1196M和G1269A突变。
这些发现对于指导ALK阳性NSCLC患者的个体化治疗至关重要。在疾病进展时进行基因检测，特别是关注MET、NF2以及ALK的特定突变类型，有助于选择更合适的后续治疗方案。例如，对于基线存在NF2突变的患者，可能需要考虑联合治疗。对于EML4-ALK v1亚型患者，如果出现MET扩增，克唑替尼或洛拉替尼联合MET抑制剂可能是选择之一；如果出现特定ALK突变，则需根据突变类型选择合适的TKI。
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研究也存在局限性，例如部分二线治疗患者在阿来替尼前未进行基因检测，以及部分患者的耐药机制仍不明确（可能涉及组织学转化等）。未来的研究需要进一步探索这些未知机制，并纳入更全面的临床数据，以完善对ALK阳性NSCLC耐药的理解。
总而言之，这项研究通过真实世界数据，清晰地描绘了阿来替尼在一线和二线治疗中早期耐药的分子特征，突出了脱靶MET和NF2变异的关键作用，并揭示了EML4-ALK变体对耐药机制的影响。这些发现为未来ALK阳性NSCLC患者的精准治疗策略制定提供了重要的参考依据。
参考文献：
Hu J, Ding N, Xu X, et al. MET and NF2 alterations confer primary and early resistance to first-line alectinib treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Mol Oncol. Published online April 1, 2025. doi:10.1002/1878-0261.70029
