胰腺导管腺癌（PDAC）因其高度侵袭性和诊断时常处于晚期，治疗上面临诸多挑战。然而，医学研究的不断深入，正在为部分胰腺癌患者带来新的希望。特别是那些肿瘤具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（MMRd）特征的患者，他们对免疫检查点抑制剂可能更为敏感。
由于MSI-H/MMRd胰腺癌相对罕见，这类患者的长期生存情况此前并不十分明确。最近一项大规模回顾性研究，分析了1990年至2023年间接受手术切除的PDAC患者数据，重点关注了存在DNA错配修复基因胚系或散发性致病突变的患者群体。
研究设计与关键发现
这项研究将MSI-H、MMRd以及与林奇综合征（LS）相关的PDAC病例，与微卫星稳定（MSS）、错配修复功能正常或与非LS相关的PDAC病例按照1:2的比例进行匹配，匹配因素包括年龄、性别和手术年份。研究采用统计模型比较了匹配队列的总生存期（OS）。
在936例接受手术切除的PDAC患者中，有18例符合MSI-H/MMRd/LS特征。通过与36例对照患者进行比较，研究发现MSI-H/MMRd/LS PDAC患者的OS显著优于对照组（风险比 [HR] 为0.36，95%CI 0.18-0.73；P = 0.005）。具体数据显示，MSI-H组的5年OS率高达77%（95%CI 58-100%），而MSS组仅为27%（95%CI 15-51%）。
这项研究结果表明，即使在免疫检查点抑制剂尚未广泛应用于临床的时期，MSI-H、MMRd以及与LS相关的PDAC患者在接受手术后，其生存率也显著高于其他类型的胰腺癌患者。研究者进一步预测，随着免疫治疗可及性的提高，这一特定患者群体的生存前景有望得到进一步改善。
深入了解MSI-H/MMRd与林奇综合征
胰腺癌的分子谱分析揭示了不同的亚型，其中MSI-H/MMRd亚型是由于DNA错配修复（MMR）基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）发生致病性变异所致。这些变异导致DNA修复功能障碍，突变累积，尤其是在微卫星区域，形成MSI-H表型。
DNA MMR基因的致病性变异可以是自发产生的（散发性），也可以是遗传性的，表现为林奇综合征（LS）。LS患者携带胚系MMR基因变异，患多种癌症的风险增加，包括胰腺癌。
MSI状态在癌症治疗中越来越重要，特别是对于免疫检查点抑制剂的反应。尽管MSI-H PDAC罕见（不到2%），但在结直肠癌等其他癌症中，MSI分析已是常规检测项目，且MSI-H结直肠癌预后相对较好。了解PDAC的MSI状态，有助于筛选可能从免疫治疗中获益的患者。
研究结果的更多细节
在纳入研究的18例MSI-H/MMRd/LS PDAC患者中，9例与LS相关，9例为散发性MMR基因突变。最常见的突变基因是MSH6。值得注意的是，这些患者中有三分之二（12例）携带KRAS致病性变异，尽管KRAS突变通常与预后不良相关，但MSI-H/MMRd/LS组的生存优势依然存在。
病理特征方面，MSI-H/MMRd/LS组的肿瘤更多位于胰腺体部或尾部，而对照组多位于胰头部。两组在肿瘤分化程度、TNM分期、切缘状态、淋巴血管侵犯和神经周围侵犯等方面相似。
关于疾病复发，PDAC术后复发率很高。MSS PDAC多为远处转移复发，而MSI-H/MMRd/LS组患者复发时更多表现为局部复发。尽管复发模式不同，两组的无复发生存期（RFS）没有显著差异。
在复发后的治疗方面，部分MSI-H/MMRd/LS患者接受了免疫治疗，并显示出良好的反应，甚至接近完全缓解。这进一步支持了免疫治疗在这类患者中的潜力。
表1
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讨论与未来展望
这项研究是迄今为止针对接受手术切除的MSI-H/MMRd/LS相关PDAC患者进行的最大规模队列研究之一，有力地支持了这类患者具有显著更好的生存预后。这种生存优势可能与独特的肿瘤生物学特性和复发模式有关。
尽管研究主要基于免疫治疗时代之前的数据，但结合免疫治疗在MSI-H/MMRd肿瘤中的良好表现，可以合理推测，将免疫治疗纳入这类PDAC患者的治疗方案，有望进一步提升生存率。这可能鼓励临床医生在肿瘤进展时更积极地应用挽救治疗，甚至考虑更积极的新辅助治疗以争取手术机会。
然而，研究也指出了一些挑战和局限性。MSI-H PDAC的罕见性使得常规筛查存在争议。此外，不同的检测方法（如IHC和NGS）可能存在不一致，部分患者即使存在MMR基因突变也可能表现为MSS。对于林奇综合征携带者，不同指南对于胰腺癌监测的建议也存在差异，需要进一步研究明确哪些患者能从监测中获益。
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总而言之，这项研究为MSI-H/MMRd/LS相关的胰腺癌患者带来了积极信号，凸显了分子特征在预后判断中的重要性，并为未来的治疗策略提供了新的思路。未来的研究需要进一步证实这些发现，并明确免疫治疗在这类患者中的最佳应用方式和获益人群。
参考文献：
Eikenboom EL, Nasar N, Seier K, et al. Survival of Patients with Resected Microsatellite Instability-High, Mismatch Repair Deficient, and Lynch Syndrome-Associated Pancreatic Ductal Adenocarcinomas. Ann Surg Oncol. 2025;32(5):3568-3577. doi:10.1245/s10434-024-16621-x
