子宫内膜癌是女性常见的妇科恶性肿瘤。尽管早期病例预后良好，但对于晚期或复发性子宫内膜癌，特别是错配修复完整（pMMR）亚型的患者，治疗选择和疗效提升仍面临挑战。传统的化疗方案效果有限，亟需新的治疗策略。近年来，靶向治疗和免疫治疗的进展为这类患者带来了新的希望。
DUO-E研究背景与pMMR亚组的治疗需求
III期DUO-E临床试验（NCT04269200）旨在探讨在晚期和复发性子宫内膜癌中，检查点抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名：英飞凡）联合化疗的作用，以及在此基础上增加PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓）维持治疗是否能带来额外益处。研究纳入了所有符合条件的患者群体，并根据dMMR（错配修复缺陷）和pMMR状态等分子特征进行了亚组分析。
此前研究发现，度伐利尤单抗联合化疗对dMMR和pMMR患者均有益处，但在dMMR群体中获益更为显著。然而，在dMMR人群中，奥拉帕利的额外益处不明显。这凸显了pMMR亚组未被满足的治疗需求。尽管检查点抑制剂在pMMR群体中带来了一定的无进展生存期（PFS）改善，但获益程度不如dMMR群体。研究观察到，在pMMR群体中加入PARP抑制剂奥拉帕利似乎带来了额外的获益。因此，深入探究在pMMR亚组中，是否存在特定的生物标志物或组织学类型能预测奥拉帕利的最大益处，对于优化治疗方案、平衡疗效与潜在毒性（四药联合方案可能增加毒性）至关重要。
本次亚组分析的设计与评估指标
本次在2025年SGO女性癌症年会上公布的是DUO-E研究pMMR亚组（共575例患者）的一项探索性事后分析结果。分析纳入了约480例具有可用生物标志物数据的患者。评估的生物标志物包括：
- 组织学类型（浆液性、子宫内膜样、癌肉瘤等）
- BRCA和HRR（同源重组修复）基因突变状态
- PD-L1表达水平
- TP53突变状态
- POLE突变状态
- 基线循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果
这些指标的评估旨在了解它们在pMMR子宫内膜癌患者中的分布情况，以及它们与度伐利尤单抗联合化疗后，再加用奥拉帕利维持治疗所带来的PFS益处之间的关联。
生物标志物分布与治疗益处分析
在本次分析纳入的486例至少具有一项生物标志物数据的pMMR患者中，约86%的患者至少存在一项上述生物标志物阳性。最常见的异常生物标志物是PD-L1阳性（约67%）和TP53突变（约59%），两者同时阳性约占44%。HRR基因突变在约20%的患者中发现，其中BRCA突变占8%。组织学方面，浆液性肿瘤约占22%。值得注意的是，约50%-60%的患者存在TP53突变，这通常与浆液性组织学相关，但也可见于其他组织学类型，这进一步强调了分子检测的重要性。
分析结果显示，在度伐利尤单抗联合化疗的基础上，增加奥拉帕利维持治疗，在所有评估的生物标志物阳性亚组中均显示出一致的PFS改善趋势。这意味着奥拉帕利的益处似乎广泛适用于不同的分子亚型。
研究者强调，目前的研究结果尚不能明确区分出哪个单一的生物标志物亚组能从奥拉帕利中获得“更显著”的益处。尽管可能存在获益更多的特定人群，但这需要进一步的研究来确定。
关于基线ctDNA，约一半有生物标志物数据的患者成功进行了ctDNA检测。在这些患者中，根据不同的分子或组织学亚组，基线ctDNA阳性率在70%到近90%之间。这是首次在大型随机前瞻性子宫内膜癌研究中广泛评估ctDNA，高阳性率提示ctDNA可能是一个有用的工具。在基线ctDNA阳性人群中，奥拉帕利的加入显示出有利的风险比（HR），但目前断言这一群体应优先接受奥拉帕利治疗还为时尚早。
治疗方案的安全性概览
该联合治疗方案的安全性特征与预期一致且可控。增加奥拉帕利确实会带来额外的副作用（AEs），但这些副作用，特别是≥3级的AEs，是PARP抑制剂已知且可管理的，例如贫血、骨髓抑制等。这些不良反应通常可以通过适当的管理和干预得到缓解。长期随访数据显示，增加PARP抑制剂并未显著提高患者的停药率。
更令人欣慰的是，截至目前，尚未观察到PARP抑制剂长期使用可能导致的严重不良反应，如急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）。研究者表示，希望这一趋势能够持续。
当前生物标志物分层的挑战与未来展望
尽管DUO-E研究为pMMR子宫内膜癌的治疗提供了重要数据，但生物标志物分层仍面临挑战。不同研究（如RUBY和DUO-E）对同一生物标志物（如TP53突变）的定义和评估可能存在差异，导致研究结果难以直接比较。目前的数据尚不能明确断言TP53突变患者一定需要PARP抑制剂，尽管在该人群中观察到较低的HR值（提示获益），但在TP53野生型人群中也观察到具有临床意义的HR值（约0.65）。
在欧洲、日本、许多亚洲国家和巴西，度伐利尤单抗联合奥拉帕利的组合已获批用于pMMR子宫内膜癌患者，被认为是目前对该人群最有效的组合之一。虽然可能并非适用于所有患者，但基于现有数据和潜在的审批情况，该方案可考虑广泛应用于pMMR患者。
未来的研究需要设计更具同质性、更侧重生物标志物驱动的临床试验，以便更清晰地解读数据，优化患者选择。学术界和工业界需要共同努力，设计合适的试验来解答这些悬而未决的问题。
研究结论与临床启示
DUO-E研究的这项亚组分析深入评估了多种重要的生物标志物在pMMR晚期和复发性子宫内膜癌中的分布及其与奥拉帕利额外益处的关系。目前来看，尚无明确的单一生物标志物能够预测患者是否能从奥拉帕利中获得额外的、更显著的益处。尽管在美国的监管审批状态尚待确定，但在已获批的地区，对于pMMR子宫内膜癌患者，可以考虑使用度伐利尤单抗联合化疗后序贯度伐利尤单抗和奥拉帕利的维持治疗方案。
对于需要了解奥拉帕利、度伐利尤单抗等海外靶向药代购信息，或希望获取药物详细信息和抗癌资讯的患者及家属，可以通过专业渠道获取帮助。同时，面对复杂的病情和治疗方案，AI问诊服务也能提供初步的信息支持和个性化参考。
