晚期前列腺癌的治疗面临着严峻挑战，其中获得性耐药性和免疫抑制性肿瘤微环境是限制当前化疗和免疫疗法疗效的主要障碍。寻找能够克服这些挑战的新策略，对于改善前列腺癌患者的预后至关重要。
PI3K/mTOR通路与前列腺癌治疗耐药
PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路在癌细胞的生存和增殖中扮演着关键角色。研究发现，PAM通路的过度激活不仅能促进癌细胞生长，还与化疗耐药和肿瘤免疫抑制密切相关。例如，PAM通路可以上调P-糖蛋白（P-gp）的表达，这是一种重要的药物外排泵，导致癌细胞对紫杉醇等化疗药物产生耐药。同时，PAM通路的激活也支持髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。
因此，阻断PI3K/mTOR信号通路被认为是提高前列腺癌对化疗和免疫疗法敏感性的一个有前景的新方向。
新型纳米靶向药PSMA-NP/BEZ的开发
BEZ235是一种已知的PI3K/mTOR双重抑制剂，在多种癌症类型中显示出逆转耐药的潜力。然而，BEZ235本身存在水溶性差和生物利用度低的问题，限制了其临床应用。为了克服这些局限性并实现药物的精准递送，科学家们开发了一种新型的纳米药物递送系统——PSMA-NP/BEZ。
这项发表在《Advanced Materials》上的研究，利用了前列腺癌细胞表面特异性高表达的前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为靶点。他们构建了一种谷胱甘肽（GSH）敏感的纳米颗粒，该颗粒能够靶向结合PSMA，并负载了BEZ235的前药。由于前列腺癌组织中的GSH水平通常高于正常组织，这种纳米颗粒在肿瘤微环境中能够响应GSH水平升高，选择性地释放BEZ235。
PSMA-NP/BEZ如何增强治疗效果？
释放的BEZ235在前列腺癌细胞内抑制PI3K/AKT/mTOR通路，从而影响癌细胞的增殖、DNA修复和蛋白质合成等关键功能。
更重要的是，PSMA-NP/BEZ通过以下两种机制显著增强了前列腺癌对现有疗法的敏感性：
- 增强化疗疗效：当与紫杉醇等化疗药物联合使用时，PSMA-NP/BEZ能够下调癌细胞中P-糖蛋白的表达，减少药物外排，从而有效逆转化疗耐药，提高化疗药物在肿瘤内的浓度和杀伤力。
- 增强免疫治疗疗效：PSMA-NP/BEZ能够抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能，帮助重塑前列腺癌的“冷”免疫微环境，使其对免疫治疗更加敏感。研究显示，与PD-1单克隆抗体等免疫疗法联用时，PSMA-NP/BEZ能产生协同效应，增强抗肿瘤免疫反应，甚至诱导针对肿瘤复发的长期免疫记忆。
图：PSMA-NP/BEZ的制备和作用机制示意图
结语
这项研究开发的PSMA-NP/BEZ纳米靶向药系统，通过靶向递送PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ235，不仅克服了BEZ235本身的药代动力学问题，更重要的是，它提供了一种安全有效的新策略，能够同时增强晚期前列腺癌对化疗和免疫治疗的敏感性，有望改善治疗结果并降低全身毒性。
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参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202415322
