对于初诊的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者而言，寻找高效且安全的治疗方案至关重要。近期发表在《JAMA Oncology》杂志上的一项非随机II期临床研究（NCT04788472）带来了令人鼓舞的消息：采用达沙替尼（Dasatinib）作为诱导治疗，随后序贯进行CAR T细胞疗法，再辅以达沙替尼维持治疗的策略，在这些患者中展现出显著的疗效和可接受的安全性。
研究设计与治疗方案
这项单臂研究在浙江大学医学院附属第一医院进行，纳入了经诊断为B细胞ALL、且伴有Ph染色体阳性、BCR/ABL1融合基因，以及白血病细胞CD19和CD22阳性的成年患者（年龄≥18岁）。
研究方案分为几个阶段：
- 诱导治疗：所有患者首先接受为期两周的诱导治疗，方案包括长春地辛、地塞米松以及每日100 mg的连续达沙替尼。
- 序贯CAR T细胞疗法：达到完全血液学缓解（CHR）的患者，序贯接受靶向CD19的CAR T细胞疗法，随后接受靶向CD22的CAR T细胞疗法。CAR T细胞输注前进行淋巴清除预处理（氟达拉滨和环磷酰胺）。
- 维持治疗：所有患者接受每日100 mg的单药达沙替尼维持治疗。
研究的主要终点是CD19靶向CAR T细胞治疗后的完全分子学缓解（CMR）率，次要终点包括CD22靶向CAR T细胞治疗后的CMR率、无白血病生存期（LFS）、总生存期（OS）以及安全性。
主要疗效数据
共有28名患者入组研究。经过两周的诱导治疗，所有28名患者均达到100%的完全血液学缓解（CHR）率。其中，25%的患者达到了完全分子学缓解（CMR）。
在接受CD19靶向CAR T细胞治疗后（27名患者），完全分子学缓解（CMR）率显著提升至85%（95% CI, 66%-96%），远超预设的临界值，证明了该疗法的有效性。随后，25名患者完成了CD22靶向CAR T细胞治疗，CMR率达到76%（95% CI, 55%-91%）。
中位随访时间为23.9个月（范围：7.3-47.7）。数据显示，仅报告了两例血液学复发，这两名患者均伴有基线IKZF1基因缺失，并最终死于疾病进展。在数据截止日期（2025年2月10日），78%的患者仍处于CMR状态。
生存分析显示，2年总生存率（OS）为92%（95% CI, 82%-100%），2年无白血病生存率（LFS）为92%（95% CI, 80%-100%）。值得注意的是，伴有基线IKZF1基因缺失的患者，其OS和LFS率（均为66.7%）显著低于无IKZF1缺失的患者（均为100%），提示IKZF1缺失可能是不良预后因素。
安全性评估
研究显示，该联合治疗方案的安全性可接受。最常见的3级或更高级别不良反应为血液学毒性，这被认为与诱导治疗和淋巴清除预处理相关。在52次CAR T细胞治疗中，报告了21例细胞因子释放综合征（CRS），均为1级，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
研究结论与展望
研究作者总结指出，这项试验结果表明，CAR T细胞疗法与达沙替尼（Dasatinib）的联合应用作为初诊Ph+ ALL成年患者的一线治疗，具有令人鼓舞的疗效和可接受的毒性。尽管研究存在随访时间较短和样本量相对较小的局限性，但这些初步结果为Ph+ ALL的治疗提供了新的思路。
研究人员强调，需要持续监测并开展更大规模的未来研究，以进一步验证这一联合策略的长期疗效和安全性。
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参考文献
Zhang M, Fu S, Feng J, et al. Dasatinib and CAR T-cell therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: A nonrandomized clinical trial. Published online April 17, 2025. doi:10.1001/janaoncol.2025.0674
