对于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，寻找有效且耐受性良好的治疗方案至关重要。近期发表在《Blood》杂志上的一项II期临床研究（CLL2-BZAG，NCT04515238）带来了令人鼓舞的消息。这项研究评估了一种基于微小残留病（MRD）指导的限时治疗方案，即联合使用泽布替尼（zanubrutinib，商品名：百悦泽）、维奈克拉（venetoclax，商品名：唯可来）和奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：格华止）这三种靶向药，在复发/难治性CLL患者中取得了显著的深度MRD缓解，即使是携带高风险基因突变（如TP53突变）或既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗的患者，也显示出良好的疗效。
这项研究的发现为复发/难治性CLL患者提供了一种潜在的新治疗选择。对于需要获取这些海外靶向药的患者，可以通过MedFind海外靶向药代购服务了解更多信息。
研究设计与患者特征
CLL2-BZAG是一项由研究者发起的临床试验，旨在评估维奈克拉、泽布替尼和奥妥珠单抗联合方案在复发/难治性CLL患者中的疗效和安全性。研究纳入了符合国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）标准的既往接受过治疗的活动性CLL患者。值得注意的是，研究排除了既往对BTK抑制剂或维奈克拉进展或携带相关耐药突变的患者。
研究方案包括可选的苯达莫司汀（bendamustine）预处理（针对肿瘤负荷高的患者），随后是序贯启动的诱导治疗（奥妥珠单抗、泽布替尼、维奈克拉），共8个周期。之后进行维持治疗，直至达到完全缓解或外周血uMRD并持续两次评估，或最多持续24个月。研究的主要终点是诱导治疗6个周期后（最终再分期时）外周血的uMRD率。
研究共纳入42名患者，其中40名患者完成了至少2个完整的诱导周期并纳入了完全分析集。患者人群具有临床多样性，中位年龄64岁，50%的患者既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗，且高风险基因特征比例较高，包括37.5%的患者存在17p缺失和/或TP53突变，77.5%的患者IGHV未突变，50%的患者存在复杂核型。
关键疗效结果：深度缓解显著
经过中位21.5个月的观察，完全分析集（n=40）中的所有患者均达到总缓解（ORR），其中7.5%为完全缓解（CR）或伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi），92.5%为部分缓解。
更重要的是，超过一半的患者（52.5%）在外周血中达到了不可检测的MRD（uMRD）。在既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗的患者中，uMRD率达到40%；在携带TP53突变的患者中，uMRD率达到53.3%。随着维持治疗的进行，MRD缓解进一步加深。最终再分期时可检测到MRD的患者比例为47.5%，在维持治疗第1周期后降至23.5%，在第2周期后进一步降至12.5%。
在任何时间点达到的最佳uMRD率在完全分析集中为85%，在既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉治疗的患者中为80%，在携带TP53突变的患者中也达到80%。这些数据表明，该三联靶向药方案即使在难治性患者中也能诱导深度缓解。
中位无进展生存期（PFS）为29.1个月，18个月PFS率估计为96.0%。在不同亚组（包括既往治疗暴露和TP53突变患者）中观察到相似的18个月PFS率。中位总生存期（OS）尚未达到，18个月OS率估计为96.8%。研究者指出，尽管PFS数据尚早，但18个月的PFS和OS结果与复发/难治性CLL中其他标准方案相比表现良好。
安全性分析
所有接受至少一剂研究药物的患者（n=42）均纳入安全性分析。最常见的不良事件（AE）包括COVID-19、腹泻、输液相关反应、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、疲劳等。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少（23.8%）、COVID-19（21.4%）和血小板减少（16.7%）。研究中未观察到意外的毒性反应，血液学毒性是预期中的，且没有患者发生发热性中性粒细胞减少。部分患者需要进行剂量调整，但大多数不良事件是可控的。
研究局限性与未来展望
研究者也指出了本研究的一些局限性，例如患者人群相对年轻且体能状态较好，主要在大型学术中心接受治疗；主要终点分析时间点相对较早，可能低估了后续时间点的uMRD率；以及研究人群的异质性等。
尽管存在这些局限性，但这项基于MRD指导的个体化治疗方法在大多数患者中（即使是既往接受过靶向治疗的患者）实现深度缓解的潜力是显著的。研究者认为，这种限时三联组合方案在复发/难治性CLL中的应用前景值得进一步探索。
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参考文献：
Fürstenau M, Robrecht S, Schneider C, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025;145(suppl 12):1282-1292. doi:10.1182/blood.2024026685
