癌症疫苗：靶向肿瘤的新希望，已获批及研发中抗癌药盘点

“癌症疫苗正真正走向癌症治疗的前沿，”医学博士Shubham Pant在接受《OncLive》采访时表示。“一个极端的例子是针对黑色素瘤患者的疫苗，因为黑色素瘤对疫苗治疗非常敏感。我更感兴趣的是在更早期的阶段探索疫苗的作用。例如，对于早期胰腺癌患者，即使在手术切除和辅助治疗后，疾病复发的几率仍然很高。我们正尝试开发靶向微小转移灶的疫苗，以延缓复发和/或提高治愈率。”

Pant博士是德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科的教授，并在实验性癌症治疗（I期中心）部门兼职。

已获批的癌症疫苗在多种疾病中崭露头角

或许最广为人知的癌症疫苗是BCG（卡介苗），它由减毒的牛分枝杆菌组成，最初是作为结核病疫苗开发的。¹在显示出临床前疗效后，它在多种癌症类型中进行了评估，最终于1990年获得FDA批准，用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。BCG是第一个获得FDA批准的免疫疗法，至今仍是NMIBC的标准治疗方法。

对于BCG治疗后疾病进展的NMIBC患者，nadofaragene firadenovec-vncg（商品名：Adstiladrin）提供了一种FDA已批准的治疗选择。2022年12月，该药物成为首个获得FDA批准的腺病毒载体基因疗法，适用于伴或不伴乳头状肿瘤的高危BCG无反应性NMIBC成人患者。²批准时，支持监管决定的III期CS-003研究（NCT02773849）数据显示，接受该药物治疗的可评估患者（n=98）的总缓解率（CR）为51%（95% CI，41%-61%），中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月（范围，3至52+）。nadofaragene firadenovec目前正在进行中的IIIb期ABLE-32试验（NCT06510374）中，针对中危NMIBC患者进行评估。³

南卡罗来纳州默特尔比奇卡罗莱纳泌尿外科研究中心医学主任Neal D. Shore医学博士在接受《OncLive》采访时解释说：“nadofaragene firadenovec是膀胱内给药。我们还有许多其他膀胱内给药的疗法，但这种疗法将干扰素α-2b与腺病毒成分结合。它是一种病毒基因载体疗法，其作用机制最终是刺激患者产生干扰素，从而有效诱导尿路上皮癌细胞凋亡。”

2010年4月，另一种癌症疫苗sipuleucel-T（商品名：Provenge）获得FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。⁴sipuleucel-T通过靶向前列腺癌组织抗原前列腺酸性磷酸酶（PAP），诱导对前列腺癌细胞的免疫反应，产生识别并杀死表达PAP的前列腺癌细胞的PAP特异性T细胞。

在黑色素瘤领域，基于溶瘤病毒的疫苗talimogene laherparepvec（T-VEC；商品名：Imlygic）已获得FDA批准，用于手术后复发的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结黑色素瘤患者的局部治疗。⁵T-VEC由基因改造的单纯疱疹病毒1型组成，可在肿瘤细胞内复制产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），最终导致癌细胞死亡。该药物于2015年10月获得FDA批准，此前III期OPTiM研究（NCT00769704）数据显示，在不可切除的晚期黑色素瘤患者中，该药物在诱导持久缓解方面显著优于GM-CSF（P <.0001）。

对于这些已获批的靶向药和抗癌药，患者和家属往往关心如何获取。通过海外购药服务，可以了解这些药物在海外的供应情况和价格信息。

令人期待的新型疫苗正在研发管线中推进

目前，多种癌症疫苗正在临床试验中进行研究，涉及胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌和肺癌等疾病领域。在I期AMPLIFY-201试验（NCT04853017）中，研究性KRAS靶向癌症疫苗ELI-002正在接受评估，用于治疗成功手术切除且伴有KRAS G12D和G12R突变的胰腺导管腺癌（PDAC）或结直肠癌（CRC）患者。⁶

AMPLIFY-201的数据显示，接受两肽配方ELI-002治疗的可评估患者（n=25）的中位总生存期（OS）为28.9个月，中位无复发生存期（RFS）为16.3个月。PDAC患者（n=20）和CRC患者（n=5）的中位RFS分别为15.3个月和16.3个月。PDAC组的中位OS为28.9个月，CRC组尚未达到（NR）。

Pant博士指出：“疫苗在已切除疾病患者和潜在的高危疾病患者中可能产生巨大影响。它们对大多数胰腺癌患者可能效果很好，因为这些患者根据定义属于高危疾病。当我们能够杀死微小转移灶时，就能产生最大影响，因为我们正朝着治愈这些患者的方向迈进，这在以前可能是无法实现的。”

一种旨在靶向KRAS G12D、G12R、G12V、G12C、G12A、G12S和G13D突变的七肽配方ELI-002正在II期AMPLIFY-7P研究（NCT05726864）中进行评估，用于治疗伴有KRAS/NRAS突变的实体瘤患者；该研究的中期分析数据预计在2025年上半年公布。

另一种新型癌症疫苗aglatimagene besadenovec（CAN-2409）正在多项临床试验中进行评估，包括III期PrTK03研究（NCT01436968）。⁷aglatimagene besadenovec是一种现成的、复制缺陷型腺病毒，它将单纯疱疹病毒胸苷激酶基因递送到特定肿瘤，以诱导个体化免疫反应。2024年12月，Candel Therapeutics宣布，PrTK03研究达到了主要终点无病生存期（DFS），该研究评估了aglatimagene besadenovec联合前药伐昔洛韦（商品名：Valtrex）和标准外部放疗与标准治疗在初诊中高危局限性前列腺癌患者中的疗效。

在中位随访50.3个月（95% CI，45.37-51.29）时，意向治疗人群中接受aglatimagene besadenovec治疗的患者（n=496）的疾病复发或死亡风险比标准治疗组（n=249）降低了30%（HR，0.70；95% CI，0.52-0.94；P = .0155）。⁸在54个月时，研究组的DFS相对改善了14.5%。⁷此外，两年的病理完全缓解（pCR）率分别为80.4%和63.6%（P = .0015）。^7,8

新泽西州Hackensack Meridian Health泌尿肿瘤科联合主任、III期研究的主要研究者Glen Gejerman医学博士、工商管理硕士在一份声明中表示：“这些发现的潜在临床影响是巨大的。20多年来，局限性、非转移性前列腺癌的标准治疗没有出现任何新的治疗方法或重大改变。如果获得批准，CAN-2409可能改变治疗模式，为局限性疾病患者提供一种有效的选择，显著降低疾病复发风险，并减少对严重影响生活质量的挽救性治疗的需求。”

aglatimagene besadenovec也正在II期LuTK02（NCT04495153）和PaTK02研究（NCT02446093）中进行评估，分别联合伐昔洛韦或阿昔洛韦以及标准免疫检查点抑制剂（ICI）疗法治疗III或IV期非小细胞肺癌（NSCLC），以及联合伐昔洛韦或阿昔洛韦以及标准放化疗治疗可切除边缘PDAC。^9,10

LuTK02的数据显示，对ICI治疗反应不足的晚期NSCLC患者中，接受aglatimagene besadenovec治疗的患者（n=46）中位OS为24.5个月。⁹此外，ICI治疗后疾病进展的患者（n=41）中位OS为21.5个月。

PaTK02最终OS分析结果显示，aglatimagene besadenovec组患者（n=7）中位OS为31.4个月，而仅接受标准治疗的患者（n=6）中位OS为12.5个月。¹⁰两年OS率分别为71.4%和16.7%。

2023年4月，FDA授予aglatimagene besadenovec联合伐昔洛韦和帕博利珠单抗（商品名：Keytruda）快速通道资格，用于治疗对一线PD-1/PD-L1抑制剂疗法耐药且无驱动基因突变或分子靶向治疗后疾病进展的III或IV期NSCLC患者。¹¹2023年12月，aglatimagene besadenovec联合伐昔洛韦获得FDA在PDAC中的快速通道资格。¹²

基于mRNA的癌症疫苗也在多种肿瘤类型中开发，包括mRNA-4157（V940）。¹³mRNA-4157是一种个体化新抗原疗法，包含一段合成mRNA，编码多达34种新抗原。该药物根据患者肿瘤的突变特征和DNA序列设计和生产。

在II期KEYNOTE-942试验（NCT03897881）中，接受手术切除的IIIb至IV期皮肤黑色素瘤患者中，接受mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗的患者（n=107）中位RFS尚未达到（NR），而仅接受帕博利珠单抗治疗的患者（n=50）中位RFS为42.51个月（95% CI，16.59-无法估计）（HR，0.510；95% CI，0.288-0.906；P = .019）。¹⁴30个月RFS率分别为74.8%和55.6%。联合治疗组患者的远处转移无进展生存期也显著优于单药治疗组（HR，0.384；95% CI，0.172-0.858；P = .015）。

2024年10月，默沙东和Moderna宣布启动III期INTerpath-009试验（NCT06623422），评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗作为辅助治疗，用于新辅助帕博利珠单抗联合化疗后未达到pCR的可切除II至IIIb期NSCLC患者。¹³此外，III期INTerpath-001（NCT05933577）和INTerpath-002（NCT06077760）试验正在评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗作为辅助治疗，分别用于切除的高危IIb至IV期黑色素瘤和NSCLC患者。

Gejerman博士表示：“癌症疫苗的未来前景令人难以置信地光明。我们正在见证多种平台的治疗方法不断扩展，越来越多的证据支持其疗效。我们在靶向独特肿瘤突变的新抗原疫苗、创新的病毒载体方法以及新型联合治疗策略方面看到了许多令人兴奋的进展。癌症疫苗与其他免疫疗法（如检查点抑制剂或细胞疗法）的联合应用，有望治疗以前难以治疗的癌症患者。”

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