对于晚期激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者而言，芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂已成为一线治疗的标准方案。然而，随着疾病进展进入二线及后续治疗阶段，治疗选择和排序变得日益复杂。特别是随着更多新药的出现，如何精准地为患者选择最合适的靶向药物，成为了临床上面临的一大挑战。
美国Sarah Cannon研究所乳腺癌和妇科癌症研究主任Erika P. Hamilton博士指出，虽然新药的涌现为患者带来了更多希望，但也增加了治疗决策的复杂性。她强调，目前临床上存在一个巨大的未满足需求：缺乏可靠的预测工具来准确判断患者是否仍然对内分泌治疗敏感。
一线治疗：AI联合CDK4/6抑制剂的地位与挑战
目前，AI联合CDK4/6抑制剂（包括帕博西尼、瑞博西利、阿贝西利）是一线治疗的标准。这种联合方案通常耐受性良好，常见副作用包括疲劳和中性粒细胞减少，但临床医生已熟悉如何管理。令人振奋的是，这些方案已将患者的总生存期（OS）延长至5年以上，随着后续治疗药物的不断改进，预计OS还将进一步延长。
在选择具体的CDK4/6抑制剂时，需要综合考虑药物的疗效数据和不良反应谱。例如，虽然帕博西尼、瑞博西利和阿贝西利在无进展生存期（PFS）方面表现相似，但瑞博西利和阿贝西利在一线治疗中显示出更强的OS获益数据，因此许多临床医生更倾向于使用瑞博西利。然而，不同药物的副作用不同：帕博西尼和瑞博西利更易引起严重中性粒细胞减少，而阿贝西利则更多导致胃肠道毒性。瑞博西利还需要监测心电图（QTc间期延长风险）和肝功能。因此，患者的具体情况和合并症会影响最终的药物选择。
突破CDK4/6耐药：二线及后续治疗的复杂性与分子检测的重要性
CDK4/6抑制剂治疗进展后，HR阳性乳腺癌的二线治疗变得异常复杂。此时，分子检测的结果对于指导后续治疗至关重要。研究表明，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，单用氟维司群（Faslodex）的PFS通常不足2个月，效果不佳。
分子检测可以帮助识别可操作的基因突变，从而选择相应的靶向药物：
- 如果检测到ESR1突变，患者可以考虑使用口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）艾拉司群（Orserdu）。
- 如果检测到PI3K突变，可以考虑使用PI3K抑制剂阿培利司（Piqray）。
- 如果检测到PI3K、AKT或PTEN突变，可以考虑使用AKT抑制剂卡吡维赛替（Truqap）联合氟维司群。
对于那些没有检测到上述特定突变的患者，可以考虑重新使用CDK4/6抑制剂。特别是III期postMONARCH研究的数据支持在患者一线接受瑞博西利或帕博西尼治疗后，二线转换为阿贝西利（Verzenio），这能带来更长的PFS。因此，对于一线CDK4/6抑制剂治疗获益的患者，二线治疗通常倾向于联合方案。
面对这些复杂的治疗方案和药物选择，患者和家属往往需要获取全面、准确的药物信息和诊疗指南。同时，对于一些国内尚未上市或价格昂贵的药物，了解海外购药渠道和AI问诊服务可以提供重要的支持和参考。
ESR1突变检测的时机与新药进展
Hamilton博士通常建议在患者一线CDK4/6抑制剂治疗进展后进行分子检测，因为此时ESR1等突变的可操作性更强。ESR1突变在一线治疗中非常罕见，但在CDK4/6耐药后出现频率显著增加，并且与内分泌耐药相关。然而，ESR1突变并非完美预测指标，即使存在突变，部分患者仍可能对内分泌治疗耐药。如何准确判断哪些患者能从后续内分泌治疗中持续获益，仍是未解决的临床难题。
值得关注的是，新型口服SERD药物正在改变ESR1突变的检测和治疗策略。例如，III期SERENA-6研究评估了在患者一线AI+CDK4/6治疗期间出现ESR1突变但尚未进展时，是继续原方案还是转换为卡米司群（camizestrant，AZD9833）+CDK4/6抑制剂。初步数据显示，转换为卡米司群方案显著改善了PFS。这可能意味着未来ESR1突变检测的时机将提前至一线治疗期间，以便在疾病进展前进行干预。
未来展望：新药与治疗排序
除了口服SERD（如卡米司群、维普司群ARV-471），抗体偶联药物（ADCs）等新型抗癌药也在HR阳性乳腺癌领域展现出潜力。ADCs通常在内分泌治疗方案耗尽后被考虑作为化疗的替代选项。然而，如何确定患者何时应从内分泌治疗转向ADCs，以及如何在新药涌现的背景下优化治疗排序，仍然需要更好的预测工具和临床研究数据。
总而言之，晚期HR+/HER2-乳腺癌在CDK4/6抑制剂治疗后的管理是一个复杂且不断发展的领域。分子检测，特别是ESR1突变的检测，在指导后续靶向药选择中扮演着越来越重要的角色。随着新型口服SERD和ADCs等药物的出现，未来的治疗策略将更加个体化和精准。患者应积极与医生沟通，并获取最新的药物信息和诊疗指南，必要时可以考虑海外购药等途径，以获得最佳的治疗机会。
