RAS-Mutated NSCLC |Image Credit:
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对于携带 RAS 突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言,寻找有效的治疗方案一直是医学界关注的焦点。近期,一项针对性靶向药物 daraxonrasib(RMC-6236)的 1 期临床试验(NCT05379985)分析数据带来了令人振奋的消息。研究结果表明,患者体内循环肿瘤 DNA(ctDNA)的早期清除与 daraxonrasib 的临床疗效显著相关。
这项在 2025 年 AACR 年会上公布的数据显示,在可评估 ctDNA 的 35 例患者中,有 66% 的患者实现了 ctDNA 的完全清除,定义为 RAS 变异等位基因频率(VAF)降低 100%。尤其值得注意的是,在实现部分缓解(PR)的 11 例患者中,高达 82% 的患者出现了 ctDNA 的完全清除。相比之下,病情稳定(SD)的患者(n=21)中 ctDNA 完全清除率为 67%,而疾病进展(PD)的患者(n=3)中清除率则为 0%。
研究主要作者 Jia Luo 博士及其团队指出:“ctDNA 清除现象在所有 RAS G12X 突变类型中均有观察到,包括 KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A 和 KRAS G12S 突变,并且覆盖了基线 ctDNA 中广泛的 VAF 范围。”这一发现提示,ctDNA 或可作为预测 daraxonrasib 治疗效果的潜在生物标志物。
Daraxonrasib 在 RAS 突变非小细胞肺癌中的临床疗效
该 1 期研究的疗效数据也在 2025 年欧洲肺癌大会上有所展示。数据显示,在接受 120 mg 至 220 mg 每日一次剂量 daraxonrasib 治疗的 40 例二线或三线 RAS G12X 突变 NSCLC 患者中,确认的客观缓解率(ORR)达到 38%,且均为部分缓解(PR)。中位缓解持续时间(DOR)为 15.1 个月(95% CI,11.1-不可评估 [NE]),中位缓解时间为 1.5 个月(范围,1.2-6.2)。
此外,患者的中位无进展生存期(PFS)为 9.8 个月(95% CI,6.0-12.3),中位总生存期(OS)为 17.7 个月(95% CI,13.7-NE)。这些数据初步显示了 daraxonrasib 在这类特定患者群体中的积极抗肿瘤活性。
了解 Daraxonrasib 与临床试验背景
Daraxonrasib(RMC-6236)是一款多选择性、三复合物 RAS(ON) 抑制剂,旨在抑制包括 NSCLC 在内的 RAS 突变实体瘤中的 RAS(ON) 信号通路。这项 1 期临床试验评估了 daraxonrasib 在携带 RAS 突变(包括 KRAS、HRAS 和 NRAS 在第 12、13 或 61 位密码子发生突变)的实体瘤患者中的疗效和安全性。值得注意的是,携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者未被纳入此项研究。
在剂量爬坡阶段,患者每日一次接受 10 mg 至 400 mg 不同剂量的 daraxonrasib。对于 NSCLC 患者,研究探索了 160 mg 至 300 mg 的剂量范围进行优化。研究的主要终点包括安全性/耐受性、抗肿瘤活性以及药代动力学/药效学特征。
针对 ctDNA 的分析,研究人员在治疗周期的第 1 天(第 1 周期和第 2 周期,或第 1 周期和第 3 周期)收集了配对的血浆样本进行检测。
患者基线特征与 ctDNA 分析详情
在接受 160 mg 或 220 mg 每日一次 daraxonrasib 治疗的所有 NSCLC 患者(n=73)中,中位年龄为 68 岁(范围,36-89)。38% 的患者为男性,81% 的患者 ECOG 体能评分为 1 分,73% 为既往或当前吸烟者,26% 在基线时存在脑转移,51% 在诊断时为 IV 期疾病。
在接受 ctDNA 检测的 56 例患者中,49 例在第 1 周期和第 2 周期的第 1 天采集了样本,其余患者在第 1 周期和第 3 周期的第 1 天采集。在这部分患者中,63%(35/56)在基线 ctDNA 中检测到 RAS G12X 突变。研究观察到,无论基线 VAF 高低(从 0.04% 到 52.05%),均有患者实现了部分缓解(PR)或病情稳定(SD)。
安全性数据概览
研究中未报告 4 级或 5 级治疗相关不良事件(TRAEs)。TRAEs 导致 34% 的患者暂停用药,21% 的患者减量,4% 的患者终止治疗。平均剂量强度为 91%。
任何级别的 TRAEs 发生率为 97%,3 级 TRAEs 发生率为 16%。最常见的 TRAEs 包括皮疹(任何级别 90%;3 级 7%)、腹泻(63%;1%)、恶心(49%;0%)、呕吐(40%;3%)、口腔炎(34%;0%)、甲沟炎(19%;0%)、天冬氨酸转氨酶升高(15%;0%)、丙氨酸转氨酶升高(14%;0%)、皮肤干燥(12%;0%)和疲劳(11%;0%)。贫血作为 TRAE 在任何级别发生率为 6%,在 3 级发生率为 3%。总体而言,daraxonrasib 的安全性可控。
这项研究为携带 RAS 突变的非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望,并强调了早期 ctDNA 检测在评估疗效方面的潜力。随着更多临床数据的积累,daraxonrasib 有望成为这类患者重要的治疗选择之一。
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