胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，其高侵袭性和早期诊断困难导致五年生存率极低，仅约10%。大多数患者在确诊时已是晚期，手术机会渺茫，且约70%的患者伴有淋巴结转移。更具挑战性的是，由于PDAC相关的基因突变相对有限，可用的靶向治疗手段也相对匮乏。因此，深入理解PDAC在单细胞层面的生物学特征和肿瘤动态，对于寻找新的治疗突破口至关重要。
近期，复旦大学与上海交通大学的研究团队合作，在相关期刊上发表了一项题为“The scRNA-sequencing landscape of pancreatic ductal adenocarcinoma revealed distinct cell populations associated with tumor initiation and progression”的研究论文。该研究利用先进的单细胞RNA测序技术，对8例不同淋巴结转移状态的PDAC患者原发肿瘤样本进行了详细分析，旨在揭示与肿瘤发生发展及淋巴结转移相关的关键细胞群体特征。
MMP1：胰腺癌起始阶段的关键推手
研究团队通过对PDAC样本的单细胞RNA测序，深入解析了肿瘤细胞的异质性。他们发现，基质金属蛋白酶1（MMP1）在正常胰腺细胞向癌细胞转化的过程中扮演着关键角色。MMP1在胰腺导管内乳头状瘤前体细胞中表现出高表达，并且与维持导管细胞的特性密切相关。通过基因敲低实验，研究人员观察到MMP1表达降低会减少导管标志物（如SOX9）的表达；相反，过表达MMP1则会增加这些标志物的表达。这一发现强有力地表明，MMP1在维持胰腺导管细胞特性、促进肿瘤起始方面具有重要作用。（参见图1）
图1：单细胞RNA测序捕获的腺泡-导管化生相关细胞群
S100A2：预示淋巴结转移和不良预后的信号
研究进一步识别出一个独特的S100A2阳性肿瘤细胞亚群。这一亚群的出现与PDAC患者的淋巴结转移以及较差的预后显著相关。实验结果显示，降低S100A2的表达能够显著抑制胰腺癌细胞的迁移能力，而提高其表达则会增强细胞的迁移。在小鼠模型中的研究也证实，S100A2过表达的肿瘤细胞在肝转移模型中形成了更大的肿瘤负荷。这些发现提示S100A2可能是预测PDAC转移风险和预后的重要生物标志物，并可能成为潜在的靶向药靶点。（参见图2）
图2：胰腺导管腺癌肿瘤内异质性与淋巴结转移的关联
肿瘤微环境中的协作者：OMD成纤维细胞与CCL2巨噬细胞
除了肿瘤细胞本身，研究还深入探索了肿瘤微环境中的关键细胞群体，包括OMD阳性成纤维细胞和CCL2阳性巨噬细胞。通过细胞间相互作用分析，研究团队发现这两种细胞类型通过多种信号通路相互“沟通”与协作，共同促进了PDAC的进展和淋巴结转移。这些肿瘤微环境中的细胞群体及其复杂的相互作用网络，为开发针对肿瘤微环境的新型抗癌药或联合治疗策略提供了潜在的靶点。（参见图3）
图3：胰腺导管腺癌肿瘤微环境中的间充质细胞群体特征
研究总结与展望
这项基于单细胞RNA测序的研究，不仅揭示了PDAC肿瘤内部及其微环境的复杂细胞异质性，更重要的是，它发现了与肿瘤起始（MMP1）和淋巴结转移（S100A2）密切相关的关键细胞群体，以及在肿瘤进展中起协同作用的肿瘤微环境细胞（OMD阳性成纤维细胞和CCL2阳性巨噬细胞）。这些重要发现极大地加深了我们对PDAC生物学行为的理解，并为未来开发更有效、更精准的胰腺癌靶向药和抗癌药提供了新的潜在靶点和研究方向。
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