面对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的KRAS G12C突变，既往一代靶向药虽然打破了“无药可靶”的僵局，但耐药出现快、生存获益有限仍是困扰患者与医生的核心痛点。面对一代药物耐药或疗效不佳，患者是否还有更好的选择？三期临床试验Krascendo 1（NCT06497556）最新公布的数据给出了肯定答案：新一代KRAS G12C抑制剂迪瓦拉塞（Divarasib）在与一代已上市药物索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）的全球头对头直面较量中，取得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重显著突破。这标志着KRAS G12C突变肺癌的靶向治疗即将迎来全新标准。
临床头对头较量：迪瓦拉塞显著延长无进展与总生存期
Krascendo 1试验是全球首个且唯一一个将新一代KRAS G12C抑制剂与已获批一代药物进行直接头对头对比的3期临床研究。研究结果显示，在既往接受过治疗的晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，迪瓦拉塞展现出具有统计学显著意义与临床意义的PFS和OS改善。特别是在预先指定的期中分析中，迪瓦拉塞就已经在预后极差的经治人群中确立了OS的显著优势。
基于其卓越的临床数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2022年授予迪瓦拉塞突破性疗法认定，并于2026年授予其孤儿药资格认定。这预示着该药物将以更快速度推进全球上市监管审查，并重新定义既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变肺癌患者的临床标准方案。
Krascendo 1研究设计：哪些肺癌患者符合用药条件？
Krascendo 1是一项随机、开放标签、多中心、全球三期头对头临床试验，共招募了338例成人患者。试验旨在评估迪瓦拉塞单药对比索托拉西布或阿达格拉西布的疗效与安全性。
入组患者必须满足以下严苛的临床标准：
- 组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且不适合手术切除或同步化放疗；
- 在晚期/转移阶段接受过1至3线系统性治疗后发生疾病进展；
- 经检测明确带有KRAS G12C基因突变；
- 根据RECIST 1.1标准具有至少一个可测量病灶；
- ECOG体能状态评分为0或1分，且预估生存期不少于12周；
- 能够提供代表性的肿瘤组织样本（石蜡块或未染色切片及病理报告）。
在治疗方案分配上，患者被随机分入三组，分别接受每日一次口服迪瓦拉塞、每日一次口服索托拉西布或每日两次口服阿达格拉西布的治疗。主要研究终点为盲态独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、确认的客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。
| 对比维度 | 迪瓦拉塞（Divarasib） | 索托拉西布（Sotorasib） | 阿达格拉西布（Adagrasib） |
|---|---|---|---|
| 药物代际与机制 | 新一代高活性KRAS G12C抑制剂 | 第一代KRAS G12C抑制剂 | 第一代KRAS G12C抑制剂 |
| 给药频次 | 每日一次 口服 | 每日一次 口服 | 每日两次 口服 |
| Krascendo 1 疗效表现 | PFS与OS显著超越对照组，达成头对头胜出 | 对照组药物，疗效不及新一代 | 对照组药物，疗效不及新一代 |
安全性与居家管理：不良反应可防可控
在安全性方面，迪瓦拉塞表现出良好的耐受性，安全特征与早期临床研究一致，未发现新的未知安全信号。最常见的不良反应多为轻至中度且呈一过性，临床上易于管理。
对于居家口服靶向药治疗的患者，建议做好以下日常管理措施：
- 胃肠道反应观察：靶向药物可能引发轻度恶心或腹泻，建议清淡饮食、少食多餐，适量补充水分，必要时在医生指导下使用止泻或止吐药物；
- 定期监测肝肾功能与血常规：按医嘱定期返院复查，以便及时发现潜在的生化指标异常；
- 遵医嘱连续服药：切勿擅自停药、减量或漏服，如遇不良反应加重应及时沟通主管医师进行剂量调整。
从后线到一线与早期：迪瓦拉塞的临床应用全景布局
除了在经治晚期肺癌中取得头对头胜利，迪瓦拉塞的全线布局正在加速推进：
- 一线去化疗方案探索（Krascendo 2试验）：3期Krascendo 2（NCT06793215）研究正在无既往治疗史的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中，评估迪瓦拉塞联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的无化疗方案对比标准含铂化疗【培美曲塞（力比泰, Pemetrexed）联合卡铂（伯尔定, Carboplatin）或顺铂（Cisplatin）加上帕博利珠单抗】的疗效。
- 早期术后辅助治疗（Krascendo 3试验）：3期Krascendo 3（NCT07541170）研究则聚焦于接受新辅助免疫化疗切除后的II至IIIB期患者，探索迪瓦拉塞单药辅助治疗对比观察或研究者选择的免疫治疗，旨在降低早期肺癌复发风险。
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虽然迪瓦拉塞展现出超越一代靶向药的突破性疗效，但在中国大陆及全球多地尚未正式获批上市，许多面临一代药耐药或急需前沿方案的患者难以在第一时间获取该药。面对前沿抗癌药品的“时差”与信息壁垒，患者往往陷入求药无门的困境。
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【参考文献】
1. Roche’s divarasib shows superiority in head-to-head phase III trial against approved KRAS G12C inhibitors in non-small cell lung cancer. News release. Roche. July 1, 2026. Accessed July 6, 2026. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2026-07-02
2. A study evaluating the efficacy and safety of divarasib versus sotorasib or adagrasib in participants with previously treated KRAS G12C-positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer (Krascendo 1). ClinicalTrials.gov. Updated June 18, 2026. Accessed July 6, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06497556
3. Gadgeel S, Rahman A, Osaghae U, et al. Divarasib versus adagrasib or sotorasib in pretreated KRAS G12C+ advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2024;19(10):S349. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.629
