KRAS G12C突变肺癌患者在经历一线治疗或一代靶向药耐药后，后续治疗该何去何从？传统针对该靶点的靶向药虽填补了“无药可靶”的空白，但在疗效持续时间和缓解率上仍有提升空间。全球首个头对头对比3期临床研究（Krascendo 1）带来重磅突破：新一代口服靶向药物迪瓦拉塞（Divarasib）在疗效上全面超越了已上市的一代抑制剂，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者树立了全新的治疗标杆。
头对头硬核较量：迪瓦拉塞全面超越一代KRAS G12C抑制剂
在晚期非小细胞肺癌的靶向治疗领域，“头对头（Head-to-Head）”随机对照研究被视为检验药物优劣的终极金标准。在代号为Krascendo 1（NCT06497556）的国际多中心3期临床试验中，研究团队直接将迪瓦拉塞与目前已获批上市的一代KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Lumakras, Sotorasib）及阿达格拉西布（Krazati, Adagrasib）进行直面交锋。
该研究共纳入338名既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性NSCLC成年初治或经治患者，随机分为两组，分别接受迪瓦拉塞单药治疗或研究者选择的一代抑制剂（每日一次索托拉西布或每日两次阿达格拉西布）。研究的主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS，关键次要终点包括OS、确认的客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DoR）。
结果显示，迪瓦拉塞在生存获益上展现出明确的优越性，不仅显著延长了PFS，还在OS上取得了关键突破。这是全球首个在随机头对头研究中证明比现有同类获批药物更优异的KRAS G12C抑制剂。临床前研究进一步揭示了这一临床差异的机制原因：迪瓦拉塞对KRAS G12C靶点的抑制效力比索托拉西布和阿达格拉西布高出5至20倍，选择性提升了最高50倍。
从1期到3期：迪瓦拉塞的高缓解率与持久生存获益
在此次3期临床取得胜果之前，迪瓦拉塞在1期临床研究（NCT04449874）中便展现出令人惊艳的抗肿瘤活性与持久缓解能力。发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）及《临床肿瘤学杂志》（JCO）的长期随访数据显示，迪瓦拉塞在推荐剂量（400 mg，每日一次）下展现出了优异的单药抗肿瘤效果。
| 临床研究阶段/数据节点 | 客观缓解率（ORR） | 中位无进展生存期（PFS） | 中位缓解持续时间（DoR） |
|---|---|---|---|
| 1期初始数据（400 mg组） | 53.4% | 13.1个月 | 14.0个月 |
| 1期长期随访数据（400 mg组，最少随访1年） | 55.6% | 13.7个月 | 未达/持续获益 |
在1期长期随访中，48%的患者接受治疗时间超过1年，首次达缓解的中位时间仅为1.3个月。这种迅速且持久的肿瘤缩小能力，为经治肺癌患者赢得了宝贵的生存窗口。
安全性与居家管理：常见副作用及应对指南
虽然迪瓦拉塞展现出更强的抗肿瘤活性，但其整体安全性良好，副作用可控可逆，未发现新的安全信号。在1期研究NSCLC队列中，绝大多数不良事件为1-2级轻中度症状，因不良事件导致停药的患者比例低于5%，仅14%的患者需要进行剂量调整。
患者在居家服药期间，常见的副作用主要集中在胃肠道与全身反应，建议采取以下应对措施：
- 恶心与呕吐（发生率78% / 63%）：建议少量多餐，避免油腻及刺激性食物。若症状明显，可在医师指导下预防性使用止吐药物。
- 腹泻（发生率60%）：注意补充水分与电解质，防止脱水。轻度腹泻可通过饮食调理缓解，必要时遵医嘱使用止泻药物。
- 疲劳（发生率27%）：保持规律作息，适度进行轻量散步等有氧运动，避免过度劳累。
药物可及性与未来布局：前沿方案如何触手可及？
鉴于其突破性的临床表现，美国FDA已于2022年授予迪瓦拉塞突破性疗法认定，并于2026年授予其针对KRAS G12C突变NSCLC的孤儿药资格。目前，研发团队正全力推进多项全球3期临床研究：
- Krascendo 2（NCT06793215）：联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）用于未经治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC一线“无化疗”方案对比传统化疗联合免疫治疗。
- Krascendo 3（NCT07541170）：评估迪瓦拉塞用于特定分期（II-IIIB期）手术切除后患者的辅助治疗效果。
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【参考文献】
1. Genentech’s divarasib shows superiority in head-to-head phase III trial against approved KRAS G12C inhibitors in non-small cell lung cancer. News release. Genentech. July 1, 2026.
2. Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med. 2023.
3. Sacher A, Ou SI, Spira AI, et al. Single-agent divarasib in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer: long-term follow-up of a phase I study. J Clin Oncol. 2025.
