多次复发、药物耐药以及免疫系统耗竭，是多发性骨髓瘤（MM）治疗中最棘手的难题。当传统的免疫调节剂（IMiDs）逐渐失去疗效，患者还能选择什么方案？在最新的国际学术讨论中，来自范德堡-英格拉姆癌症中心的 Muhamed Baljevic 教授与丹娜-法伯癌症研究所的 Paul Richardson 教授联合提出了一项创新思路：将新一代脑蛋白E3连接酶调节剂（CELMoDs）如美齐格米特（Mezigdomide）与伊伯多胺（Iberdomide）作为“夹心策略”（Sandwich Strategy），嵌入到 CAR-T 细胞疗法与双特异性抗体（BsAbs）等 T 细胞重定向治疗的前后。这种方案不仅能重塑患者被“榨干”的免疫系统，还能带来超越传统治疗的生存获益。
CELMoDs作用机制：为何能逆转“T细胞耗竭”？
传统的免疫调节剂如泊马度胺（Pomalidomide）在多发性骨髓瘤的治疗中发挥了重要作用，但长期使用后极易产生耐药。新一代 CELMoDs 药物（如美齐格米特（Mezigdomide）和伊伯多胺（Iberdomide））在分子结构上进行了深度优化，能够更高效地诱导底物蛋白（Ikaros 和 Aiolos）降解。
研究表明，CELMoDs 不仅对骨髓瘤细胞具有直接的强效毒性，更关键的是它们能够重塑肿瘤微环境。随着多线治疗的推进，患者体内的 T 细胞往往处于“耗竭”状态。美齐格米特能够重新激活并扩增患者体内的 T 细胞与自然杀伤（NK）细胞，减轻慢性炎症对免疫功能的抑制，从而为后续的免疫治疗创造最佳的身体环境。
临床硬核数据：SUCCESSOR-2 与 SELECT 试验对比
在最新的临床研究中，基于 CELMoD 的联合方案展现出了令人瞩目的抗肿瘤活性。在 3 期 SUCCESSOR-2 试验中，美齐格米特联合卡非佐米（凯洛斯, Carfilzomib）与地塞米松（Dexamethasone）方案与传统临床常用的 KPd 方案进行了对比，数据显示出压倒性的优势。
| 临床研究 | 治疗方案 | 总体缓解率 (ORR) | 中位无进展生存期 (PFS) | 临床意义分析 |
|---|---|---|---|---|
| SUCCESSOR-2 (3期) | 美齐格米特 + 卡非佐米 + 地塞米松 | 显著提升 | 全线患者约为 18 个月（一线尚未达到） | 疗效显著优于传统 IMiD 组合，展现出强劲的疾病控制能力 |
| SELECT (2期) | 卡非佐米 + 泊马度胺 + 地塞米松 (KPd) | 58%（未达到 60% 的预设终点） | 约为 11 个月 | 传统方案在复发/难治患者中疗效见顶，亟需更新迭代 |
| MagnetisMM-30 (1b期) | 埃纳妥单抗（易瑞欧, Elranatamab） + 伊伯多胺 | 89% – 100% | 数据持续随访中 | BCMA双抗与 CELMoD 联合强强联手，缓解率极其惊人 |
数据表明，传统 KPd 方案的中位 PFS 仅为 11 个月左右，而包含美齐格米特的方案将中位 PFS 延长至 18 个月，在更早一线治疗的患者中甚至尚未达到终点。此外，BCMA 靶向双抗埃纳妥单抗与伊伯多胺的组合更是创下了接近 100% 的缓解率记录。
什么是“夹心策略”？如何重新排布抗癌战术？
随着 CAR-T 细胞疗法和双特异性抗体逐渐前移至二线甚至一线治疗，如何合理安排这些重磅武器的先后顺序（Sequencing）成为了临床最大的挑战。连续使用不同的双特异性抗体往往效果有限，因为患者的 T 细胞适应度已经严重受损。
专家提出的“夹心策略”正是为了解决这一痛点：
- 第一步（过桥与恢复）：在准备接受 CAR-T 或双特异性抗体前，先给予患者约 4 个周期的 CELMoD（如美齐格米特）联合方案。这一阶段旨在迅速压制肿瘤负荷，同时充当“免疫修复剂”，恢复 T 细胞与 NK 细胞的活力。
- 第二步（重击肿瘤）：在 T 细胞功能恢复后，接续进行 CAR-T 细胞回输或双特异性抗体治疗，发挥强效的免疫杀伤作用。
- 第三步（强强联合扩展）：在 STOMP 试验中，研究人员将美齐格米特与核出口抑制剂塞利尼索（希维奥, Selinexor）联合。塞利尼索与 CELMoD 均能协同逆转 T 细胞耗竭并抑制促肿瘤炎症，两者结合展现出了“1+1>2”的抗炎与抗肿瘤效果。未来，美齐格米特还将与抗体偶联药物（ADC）玛贝兰妥单抗（Belantamab mafodotin）深度融合，打造无需住院、感染风险极低的高效门诊方案。
副作用评估与居家管理指南
尽管 CELMoDs 方案表现出强大的疗效，但在联合用药过程中，患者仍需注意以下不良反应的预防与居家管理：
- 血液学毒性（中性粒细胞减少）：CELMoDs 联合双抗（如埃纳妥单抗）时，中性粒细胞减少的发生率较高。患者在治疗期间需定期监测血常规。若出现发热（体温≥38.5℃）或感染迹象，应及时就医并遵医嘱使用升白针（G-CSF）。
- 血管安全性（极低静脉血栓风险）：传统的 IMiDs 方案（如 MAIA 研究中）静脉血栓（VTE）发生率可高达 18%。而临床数据显示，美齐格米特与伊伯多胺的 VTE 发生率保持在个位数，显著降低了肺栓塞和深静脉血栓的致命风险。尽管如此，高危患者仍建议在医生指导下进行适度的抗凝预防。
- ADC 联合方案的眼部毒性管理：若未来使用包含玛贝兰妥单抗的联合方案，患者需特别注意眼部护理。遵医嘱定时使用无防腐剂的人工泪液，避免长时间用眼，并定期接受眼科检查。
全球药物可及性与患者破局之路
目前，美齐格米特与伊伯多胺等前沿 CELMoDs 药物以及部分最新的双特异性抗体在全球多个国家和地区开展临床试验或逐步获批，但在国内的可及性仍存在一定的时差。许多面临复发耐药的多发性骨髓瘤患者，迫切需要获取全球最新的诊疗方案与前沿药物。
作为由肿瘤患者家属发起的抗癌互助平台，MedFind 始终致力于打破医疗信息的边界。如果您或您的家人正面临多发性骨髓瘤复发、耐药或方案选择难题，MedFind 团队可为您提供前沿诊疗指南解读、AI 辅助方案分析以及合法合规的“抗癌药品跨境直邮”支持，助力患者无缝对接全球优质医疗资源，重拾抗癌希望。
【参考文献】
1. Richardson PG, Schjesvold F, Fu C, et al. Mezigdomide, carfilzomib, and dexamethasone (MeziKd) vs carfilzomib and dexamethasone (Kd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): results from the phase 3 SUCCESSOR-2 trial. J Clin Oncol. 2026;44(17):LBA7506.
2. Perrot A, Delimpasi S, Spanoudakis E, et al. An open-label phase 2 study treating patients with first or second relapse of multiple myeloma with carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone (KPd): SELECT study. Leuk Lymphoma. 2024;65(6):833-842.
3. Suvannasankha A, Kaufman J, Badros A, et al. Safety and efficacy of elranatamab in combination with iberdomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1b MagnetisMM-30 trial. Blood. 2025;146(1):100.
4. Kang Y, Neff J, Ellero A et al. Selinexor-based treatments are associated with increased expression of T-cell activation markers in multiple myeloma. Blood Immunology & Cellular Therapy. 2025;1(3):100009.
5. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. ClinicalTrials.gov. Updated August 22, 2025.
6. A study to evaluate Dara-CyBorD in previously untreated and relapsed subjects with multiple myeloma. ClinicalTrials.gov. Updated October 8, 2026.
