近年来，前列腺癌的治疗格局正在发生深刻变化，尤其是在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域。美国临床肿瘤学会（ASCO）作为全球权威的肿瘤学组织，根据最新的临床研究成果，适时发布了更新的“转移性去势抵抗性前列腺癌全身治疗”生活指南。这份指南不仅详细阐述了晚期前列腺癌管理策略的重大转变，还提供了针对基层肿瘤医生的实用建议，并展望了未来充满希望的治疗管线。
对于广大前列腺癌患者及家属而言，每一次指南的更新都意味着新的治疗选择和更长的生存希望。理解这些最新的变化，掌握前沿的治疗信息，对于制定个性化、精准化的治疗方案至关重要。MedFind致力于为癌症患者提供最新的抗癌资讯和药物信息，帮助您在复杂的诊疗选择中找到方向，并协助构建跨境购药渠道，以期抓住每一个治疗的机会。
ASCO最新指南解读：转移性前列腺癌治疗新篇章
此次ASCO指南的更新，聚焦于mCRPC的一线治疗策略、骨保护的重要性以及基因检测在指导精准治疗中的核心作用。这些变化不仅反映了医学界对前列腺癌病理生理理解的深化，也为患者带来了更优化的治疗路径。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）背景与挑战
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。当癌细胞扩散到前列腺以外的区域（如骨骼、淋巴结或其他器官），并对雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗时，就被诊断为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这意味着癌细胞已经不再依赖睾酮来生长，传统的ADT治疗效果有限，病情进展迅速，对患者的生命构成严重威胁。mCRPC患者常常伴随骨转移，导致剧烈疼痛、病理性骨折，严重影响生活质量和生存。因此，寻找高效、低毒的治疗方案是临床研究的重点，特别是能够同时控制肿瘤进展和缓解骨相关事件的创新疗法。
氯化镭-223联合恩扎卢胺：骨转移mCRPC的一线新选择？
ASCO指南更新的一大亮点是关于PEACE-3 III期临床试验（NCT02194842）的结果。该试验评估了放射性药物氯化镭-223（Radium-223 dichloride，商品名：Xofigo）与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）恩扎卢胺（Enzalutamide，商品名：Xtandi）联合治疗伴有骨转移的mCRPC患者的疗效。
药物作用机制深度解析：
- 氯化镭-223：这是一种α粒子发射放射性药物，它模仿钙离子，选择性地被骨骼中活性增高的区域（通常是骨转移灶）吸收。一旦进入骨骼，它会发射高能量的α粒子，对骨转移处的癌细胞及其微环境造成精准的DNA损伤，从而抑制肿瘤生长，同时尽量减少对周围健康组织的影响。
- 恩扎卢胺：这是一种第二代口服雄激素受体抑制剂。它通过多种机制作用于雄激素受体信号通路，包括抑制雄激素与受体结合、抑制雄激素受体的核转位、抑制DNA结合和协同激活。简单来说，它能阻止前列腺癌细胞获取生长所需的“燃料”（雄激素信号），从而抑制癌细胞的增殖。
PEACE-3试验数据解读：
该试验的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。结果显示，与单独使用恩扎卢胺相比，联合治疗显著改善了患者的rPFS，从约16.4个月延长至约19.4个月。更令人鼓舞的是，联合治疗还带来了总生存期（OS）的获益，患者的OS从约35个月延长至约42.3个月。这意味着患者的生命得以延长，且疾病得到更长时间的控制。Parikh博士特别指出，联合治疗组中“近43%的患者在两年结束时没有出现疾病进展”，这对于晚期患者而言是一个非常积极的信号。
潜在的副作用与管理：
然而，这种治疗优势也伴随着毒性风险的增加。研究显示，联合治疗组发生严重不良事件（AEs）的风险增加了约9%至10%，具体表现为高血压、疲劳和骨折发生率的升高。因此，在选择这种联合方案时，医生需要仔细评估患者的整体健康状况和潜在风险，并加强对患者的监测和管理。
前列腺癌骨保护：为何必须重视？
鉴于PEACE-3试验和此前其他试验中观察到的骨折风险增加，ASCO指南对骨保护治疗进行了关键性调整，强调了强制性使用骨保护剂的重要性。研究方案在纳入115名患者后进行了修订，要求所有参与者必须接受唑来膦酸或地舒单抗治疗。Parikh博士强调，在临床实践中，骨保护应成为超越试验的优先事项。
骨转移的危害：前列腺癌患者发生骨转移极为常见，骨转移不仅会引起剧烈的骨痛，还可能导致脊髓压迫、病理性骨折等严重的骨相关事件（SREs），极大地降低患者的生活质量，甚至威胁生命。因此，预防和管理骨相关事件是mCRPC治疗中不可或缺的一部分。
骨保护剂的作用机制：
- 唑来膦酸：这是一种双膦酸盐类药物，能抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，从而增强骨密度，降低骨折风险，并可能缓解骨痛。
- 地舒单抗：这是一种RANKL抑制剂，通过阻断RANKL与破骨细胞前体和成熟破骨细胞表面的RANK结合，抑制破骨细胞的形成、功能和生存，从而有效减少骨质破坏，预防骨相关事件。
医生建议在开始去势抵抗性治疗之前，就应识别高风险患者并尽早进行骨保护治疗。评估骨折风险的工具包括骨折风险评估工具（FRAX）或基线双能X线骨密度仪（DEXA）扫描。
化疗与雄激素受体抑制剂（ARPI）的选择：症状管理与精准治疗
在多西他赛（Docetaxel）化疗与恩扎卢胺等ARPI药物之间做出选择时，医生通常会根据患者的具体情况进行权衡。Parikh博士指出，对于有明显症状的患者，他个人更倾向于使用化疗，因为化疗通常能更快地缓解症状，改善患者的短期生活质量。
对于出现内脏转移（如肝脏或肺部转移）的患者，则需要进行更深入的检查，而不仅仅是治疗选择。Parikh博士强调，此时应尝试获取活检样本，以确认是否仍是前列腺腺癌，并排除治疗过程中可能出现的神经内分泌前列腺癌转化。活检还为基因检测提供了组织样本，这是识别可靶向基因变异的关键一步，进而指导精准治疗。
早期基因检测：精准治疗的关键一步
ASCO指南强烈推动早期基因检测，以指导前列腺癌的精准治疗。尽管患者病情可能进展迅速，医生有时会考虑在等待基因检测结果的同时，先单独使用ARPI药物。但Parikh博士指出，随着基因检测技术的发展和普及，现在通常在几周内就能获得结果，这使得医生可以在不耽误治疗的情况下，为患者提供更精准的方案。他强调，应该尽早，在转移性疾病诊断后立即进行基因检测。
AMPLITUDE试验的启示：
AMPLITUDE III期临床试验（NCT04497844）为早期基因检测的重要性提供了有力证据。该试验评估了PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib） (查看购买渠道与价格)联合醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）和泼尼松（Prednisone）治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变（包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B和RAD54L）的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的疗效和安全性。
HRR基因与PARP抑制剂：HRR基因在DNA损伤修复中扮演关键角色。当这些基因发生突变时，癌细胞的DNA修复能力受损，对PARP抑制剂更加敏感。PARP抑制剂通过阻断另一种DNA修复途径，导致癌细胞无法有效修复DNA损伤而死亡，这就是所谓的“合成致死”效应。对于携带HRR基因突变的患者，PARP抑制剂能够带来显著的治疗益处。
AMPLITUDE试验达到了主要终点，联合治疗组的rPFS尚未达到中位值，而单独使用醋酸阿比特龙加泼尼松组的中位rPFS为29.5个月。对于预设的BRCA1/2亚组患者，风险比（HR）为0.52，P值小于0.0001，显示出更显著的获益。这些结果支持了在mCSPC阶段就进行基因检测，并为HRR基因突变患者提供PARP抑制剂联合治疗的策略。
CONTACT-02试验的困境：卡博替尼联合阿替利珠单抗的挑战
ASCO指南也讨论了CONTACT-02 III期临床试验（NCT04446117）的结果，该试验旨在评估多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib） (查看购买渠道与价格)联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）在mCRPC患者中的疗效。
药物作用机制：
- 卡博替尼：这是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶（如MET、VEGFR1/2/3、AXL、RET等），从而抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移。
- 阿替利珠单抗：这是一种PD-L1抑制剂，通过阻断肿瘤细胞及其微环境细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，解除肿瘤对免疫系统的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
CONTACT-02试验结果：
试验结果显示，联合治疗组的无进展生存期（PFS）比切换ARPI治疗组延长了约2个月。然而，令人失望的是，联合治疗组的总生存期（OS）并未显示出显著优势（14.8个月 vs 15.0个月）。更重要的是，联合治疗带来了更高的严重毒性风险（56% vs 26%）。联合治疗组最常见的3/4级不良事件是高血压（8%）和贫血（8%），而ARPI切换组最常见的是贫血（6%）。此外，联合治疗组与治疗相关的严重不良事件（SAEs）发生率也更高（16% vs 4%），最常见的是腹泻（2%）。
鉴于缺乏总生存期优势和更高的毒性风险，Parikh博士表示，这种联合治疗方案可能只适用于“非常特定、更小一部分”的患者群体，例如那些具有罕见生物标志物驱动的疾病（如错配修复缺陷或PD-L1阳性）的患者。医生在考虑此方案时，必须充分告知患者缺乏生存期益处和增加的毒性风险。
前列腺癌治疗的未来展望：新药研发百花齐放
Parikh博士对前列腺癌治疗的快速进展表示乐观，并指出最新的指南已纳入了21项新的或更新的临床试验结果。他建议临床医生至少每年两次审查指南，以跟上最新的发展。
未来的治疗管线包括：
- 双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell engagers）：这类药物能够同时结合肿瘤细胞上的特异性抗原（如前列腺特异性膜抗原PSMA和STEAP1）和T细胞上的CD3，从而将T细胞募集到肿瘤细胞附近，激活T细胞，使其攻击并杀死癌细胞。
- 抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADCs）：ADC由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒药物组成。抗体能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒药物精准地递送至肿瘤内部，从而减少全身性毒副作用，提高治疗效果。
- 新型雄激素受体降解剂（Novel androgen receptor degraders, 如PROTACs）：这类新一代药物通过诱导细胞自身降解机制，靶向并有效降解雄激素受体蛋白，而不是简单地抑制其功能，有望克服现有ARPI药物的耐药性问题。
- 放射性药物的进展：在镥-177 PSMA-617（Lutetium-177 vipivotide tetraxetan，商品名：普乐维特）成功的基础上，新型α粒子发射放射性药物，如锕-225（Actinium-225），正在积极研发中。这些药物具有更高的能量和更短的射程，能够对肿瘤细胞造成更强烈的杀伤作用，同时最大限度地保护周围健康组织。
Parikh博士强调了与基层肿瘤医生的协作，认为他们的反馈对于保持指南的实用性和时效性至关重要。这意味着未来指南的制定将更加贴近临床实际，更好地服务于患者。
总之，ASCO最新指南的发布，为转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗带来了新的希望和方向。从联合疗法到骨保护，再到早期基因检测和未来新药的探索，每一项进展都凝聚着医学工作者的努力，也为患者提供了更多生的机会。MedFind将持续关注前沿医学进展，为患者提供专业的药物信息和便捷的购药服务，助您在抗癌征程中不再孤单。
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