在癌症治疗的漫长征途中，总有一些“硬骨头”让医患双方倍感无奈，胶质母细胞瘤（GBM）便是其中之一。这种被称为“癌中之王”的恶性脑肿瘤，因其高度侵袭性、易复发和对传统治疗不敏感等特点，使得患者的中位生存期长期徘徊在12-18个月，近二十年来鲜有突破性的治疗进展。然而，近期《细胞》（Cell）杂志上发表的一项重磅研究，为这片“治疗荒漠”带来了一线生机，揭示了溶瘤病毒疗法仅需单次注射，就可能彻底改变胶质母细胞瘤的免疫状态，显著延长患者的生存期。
胶质母细胞瘤：挑战“癌中之王”的治疗困境
“癌王”之名：为何如此顽固？
胶质母细胞瘤之所以得名“癌中之王”，并非空穴来风。它起源于大脑中的胶质细胞，生长迅速，具有高度异质性，并能无情地侵袭周围的健康脑组织。即便经过手术切除、放疗和化疗等标准治疗手段，肿瘤也极易在短时间内复发，且预后极差。更令人绝望的是，大脑的特殊屏障——血脑屏障，也使得许多药物难以抵达肿瘤部位发挥作用。
免疫治疗的困境与希望
近年来，免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤中取得了革命性的成功，尤其是以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过解除免疫细胞的“刹车”，让它们重新识别并攻击癌细胞。然而，对于胶质母细胞瘤，这些明星药物却屡屡碰壁，疗效不佳。这主要是因为胶质母细胞瘤内部存在一个独特的“免疫冷环境”：肿瘤区域缺乏有效的免疫细胞浸润，特别是关键的CD8+杀伤性T细胞难以进入并发挥作用，即便少数T细胞潜入，也常被困于血管周边，无法深入“敌后”杀伤癌细胞。如何将这种“冷肿瘤”转化为能够被免疫系统识别和攻击的“热肿瘤”，成为攻克胶质母细胞瘤的关键。
溶瘤病毒疗法：点燃肿瘤内部的“免疫战火”
什么是溶瘤病毒疗法？
溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virus Therapy）为改造“免疫冷肿瘤”提供了全新的策略。简单来说，它利用经过基因改造的病毒，使其具备“聪明”的识别能力，能够精准地感染并只在癌细胞内部复制。当病毒在癌细胞内大量繁殖时，会导致癌细胞裂解死亡。更重要的是，病毒的入侵和癌细胞的裂解过程，就像拉响了人体的“免疫警报”，能够大范围招募、激活并指导患者自身的免疫系统，对肿瘤发起全面而持久的攻击，从而达到“以毒攻毒”的治疗目的。
本研究的核心武器：基因改造的单纯疱疹病毒
这项由麻省总医院布莱根医院与丹娜-法伯癌症研究所领衔的团队所进行的研究，使用的溶瘤病毒是由E. Antonio Chiocca博士团队基于1型单纯疱疹病毒精心改造而成。它的精妙之处在于，科学家们对其进行了基因编辑，使其失去了在正常脑组织中复制的能力，而只能在胶质母细胞瘤细胞内特异性复制，这种设计大大提升了治疗的安全性，确保了病毒在清除癌细胞的同时，对正常脑组织秋毫无犯。
《细胞》重磅研究：深度解析溶瘤病毒如何重塑肿瘤免疫微环境
这项发表于《细胞》杂志的研究，是一项针对41名复发性胶质母细胞瘤患者的I期临床试验。所有患者均接受了单次瘤内注射溶瘤病毒治疗。研究团队运用了最前沿的多组学技术，对患者治疗前后的肿瘤组织进行了深度、全景式的剖析，旨在从分子和细胞层面揭示溶瘤病毒如何发挥作用：
- 空间蛋白组学：这项技术能够绘制肿瘤内不同细胞类型（如癌细胞、免疫细胞）的“排兵布阵”图，揭示它们在肿瘤微环境中的精确位置和相互关系。
- 空间转录组学：通过分析特定区域细胞的基因表达“作战指令”，了解细胞在不同功能状态下的活跃程度。
- T细胞受体测序：这项技术能够追踪免疫T细胞的“家族谱系”与扩增轨迹，识别哪些T细胞克隆被激活并参与了抗肿瘤反应。
通过对比治疗前后乃至超过两年时间点的样本，研究人员得以完整而动态地揭示了溶瘤病毒如何重塑肿瘤免疫微环境的全过程。
颠覆性发现：从“免疫冷”到“免疫热”的持久转化
这项研究最重要的发现，是明确了溶瘤病毒仅需单次注射，就能在患者大脑内部激发一场深刻而持久的抗癌免疫反应：
杀手T细胞深度浸润，直击癌细胞腹地
治疗后，即使在数月后的晚期时间点，研究人员仍然观察到肿瘤内部有大量CD8+杀伤性T细胞的深度浸润。这些关键的免疫“主力部队”成功突破了肿瘤血管周围的“封锁线”，渗透到肿瘤实质深处，与癌细胞展开短兵相接的搏斗。这意味着溶瘤病毒成功将“免疫冷环境”转化为“免疫热环境”。
“距离决定生死”：T细胞杀伤癌细胞的直接证据与意义
研究首次在人体内提供了T细胞正在直接杀伤癌细胞的明确空间证据：那些表达细胞毒性标志物（如颗粒酶B）的CD8+ T细胞，与正在凋亡的癌细胞在空间上紧密相邻。这一发现直观而有力地证明了T细胞的杀伤作用。更重要的是，研究发现两者距离越近，患者的无进展生存期（PFS）就越长，肿瘤生长也越缓慢。无进展生存期是衡量癌症治疗效果的重要指标之一，它指的是从治疗开始到肿瘤出现进展或患者死亡的时间长度，对于患者而言，更长的PFS意味着更稳定的病情控制和更高的生活质量。
唤醒“原住民”部队：T细胞克隆的活化与扩增
T细胞受体测序揭示了一个关键机制：治疗后肿瘤内扩增的T细胞大军，其主力并非外来的“援军”，而是治疗前就已存在于肿瘤中的“原住民”T细胞克隆。溶瘤病毒就像一位卓越的指挥官，将这些原本“休眠”或功能受抑的T细胞唤醒并大规模扩增，使它们投入战斗。研究发现，这些T细胞的扩增程度与患者更长的总生存期（OS）显著相关。总生存期是衡量癌症治疗成功的最终指标，指从诊断或治疗开始到死亡的时间，更长的OS意味着患者的生命得到了显著延长。
建立“永久岗哨”：长效免疫记忆的形成
那些成功接近并攻击癌细胞的T细胞，高表达早期活化标志物（NR4A1、CD69）和组织驻留记忆T细胞的特征。这表明它们不仅在积极战斗，更在持续识别肿瘤抗原，并有可能分化为一支长期驻守的“免疫记忆部队”。这支部队能够像哨兵一样时刻保持警惕，在肿瘤未来可能复发时，能迅速作出反应，有效抵御肿瘤的卷土重来，这对于预防胶质母细胞瘤的复发至关重要。
免疫焦点的精准转移：从抗病毒到专攻肿瘤
研究还发现一个有趣的现象：在治疗数月后，病毒的残余仅存在于坏死区域，而活跃的T细胞却主要聚集在仍有存活癌细胞的区域，并且这些T细胞已经远离了病毒存在的位置。这清晰地表明，免疫反应的重心已经从清除病毒本身，精准地转向了攻击肿瘤细胞，形成了一种持久的、肿瘤特异性的免疫力。这意味着溶瘤病毒成功“训练”了患者自身的免疫系统，让它们学会了精准识别和攻击癌细胞。
临床实践与未来展望：溶瘤病毒疗法的深远影响
这项里程碑式的研究不仅在理论上取得了突破，更对胶质母细胞瘤的临床治疗带来了深远的启示：
为“冷肿瘤”加热提供坚实证据
本研究首次在人体中证明，单次溶瘤病毒疗法足以将胶质母细胞瘤这种“免疫冷环境”，彻底转变为富含活化、肿瘤特异性T细胞的“免疫热环境”，为其他“冷肿瘤”的免疫治疗提供了宝贵的经验和可行路径。
为胶质母细胞瘤患者带来生存新希望
在这项I期临床试验中，溶瘤病毒疗法显著延长了患者的生存期，尤其是在那些体内预存病毒抗体的患者中效果更佳。对于20年来治疗手段匮乏的“癌王”患者而言，这无疑是久旱逢甘霖般的真正希望，预示着未来治疗策略的重大转变。
联合治疗的无限可能：1+1>2的增效策略
研究也揭示了潜在的挑战：缺氧的肿瘤区域仍然存在T细胞排斥现象。这提示研究人员，将溶瘤病毒疗法与抗血管生成疗法（通过改善肿瘤供血来缓解缺氧）或免疫激动剂（如IL-15、4-1BBL，进一步增强免疫反应）联合使用，有望实现“1+1>2”的增效作用，以克服肿瘤微环境中的所有障碍。
用药警示：糖皮质激素的“双刃剑”
数据分析显示，长期使用地塞米松等糖皮质激素来控制脑水肿，可能会削弱溶瘤病毒诱导的T细胞免疫反应。这为临床医生敲响了警钟，在进行治疗决策时，需要在控制脑水肿与维持抗肿瘤免疫效应之间进行谨慎的权衡，避免因控制副作用而影响疗效。
个体化治疗的曙光：预测疗效的生物标志物
研究发现，治疗前肿瘤内既存T细胞克隆的存在与丰度，有望成为预测患者对溶瘤病毒疗法反应和疗效的重要生物标志物。这意味着未来有望通过基因检测等方式，提前筛选出最有可能从该疗法中获益的患者，实现更加精准和个性化的治疗。
这项突破性的研究为胶质母细胞瘤的治疗带来了前所未有的希望。虽然仍处于临床试验阶段，但其展示出的强大潜力，无疑点燃了患者及其家属心中的希望之光。MedFind将持续关注这类前沿疗法的最新进展，为癌症患者提供及时、权威的抗癌资讯、药物信息，并协助构建跨境购药渠道，陪伴您共同抗击病魔。如果您对最新的治疗方案或药物获取有任何疑问，可以通过AI辅助问诊或在线咨询我们。
参考文献：
- https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2
- https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1
