肝细胞癌（HCC）和胆道癌（BTC）是预后极差的恶性肿瘤，尤其在晚期，传统治疗手段往往效果有限。然而，近年来，随着肿瘤免疫学和分子靶向治疗的飞速发展，肝胆癌的治疗格局正在经历一场深刻的变革。对于正在寻求最新、最有效治疗方案的患者及其家属而言，了解这些前沿进展至关重要。本文基于《Journal of Hepatology》等权威医学期刊的最新综述和临床研究数据，系统解读了当前肝胆癌药物研发的两大核心策略：新型免疫疗法和针对既往“不可成药”靶点的靶向策略，旨在为患者提供清晰、专业的治疗导航，并探讨获取这些前沿药物的途径。
肝胆癌治疗的挑战与新型靶点探索
肝胆癌，特别是肝细胞癌（HCC），通常在晚期才被诊断，且肿瘤微环境复杂，具有高度的免疫抑制性。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向药物（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）已成为一线标准治疗，但仍有大量患者对ICIs不应答或产生耐药。因此，医学界迫切需要找到新的免疫靶点和更精准的靶向药物，以打破治疗瓶颈。
当前的研究焦点已从传统的PD-1/CTLA-4轴，扩展到一系列新兴的免疫检查点，这些靶点被认为能够进一步解除肿瘤对免疫系统的抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。
超越PD-1/CTLA-4：新型免疫检查点抑制剂
新型免疫检查点抑制剂旨在通过多通路协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。其中，TIGIT和TIM-3是目前研究最为深入的两个新兴靶点。
TIGIT抑制剂：增强T细胞活性
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种表达在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的抑制性受体。它通过与肿瘤细胞或免疫细胞上的配体结合，抑制免疫细胞的活性。阻断TIGIT被认为可以协同PD-1抑制剂，进一步增强抗肿瘤免疫反应。
例如，抗TIGIT单抗tiragolumab联合阿替利珠单抗（atezolizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）在II期MORPHEUS-Liver研究中展现出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）达到43%，显著高于对照组的11%。然而，其关键III期研究（IMbrave152）未能达到主要终点，这提示TIGIT抑制剂在肝癌中的应用仍需更精准的患者选择和更优化的联合策略。尽管如此，TIGIT作为重要的共抑制分子，其在肝胆癌联合治疗中的潜力仍被广泛关注。
TIM-3抑制剂：克服T细胞耗竭
TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3）是另一种在耗竭T细胞上高表达的抑制性受体，与T细胞功能障碍和免疫逃逸密切相关。阻断TIM-3有望“唤醒”疲惫的T细胞，恢复其杀伤肿瘤的能力。
抗TIM-3单抗cobolimab（原文章中提到的“cobolimab联合dos”很可能指的是与其他药物的联合治疗，通常是PD-1抑制剂）正在积极探索用于肝胆癌的治疗。初步数据显示，TIM-3抑制剂在特定亚群患者中可能具有优势，特别是那些对PD-1抑制剂原发性耐药的患者。此外，LAG-3、VISTA、CD73等其他新型免疫检查点也正在肝胆癌领域进行临床试验，共同构成了未来免疫治疗的多维战线。
靶向治疗的新前沿：攻克“不可成药”靶点
对于不适合免疫治疗或免疫治疗失败的肝胆癌患者，精准靶向治疗是重要的选择。随着基因测序技术的普及，越来越多的驱动基因被识别，为开发新型靶向药物提供了基础。尤其是在胆道癌（BTC）中，分子靶点的检出率更高，靶向治疗的潜力巨大。
1. FGFR融合与重排：胆道癌的精准打击
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合或重排是肝内胆管癌（ICC）中常见的驱动基因，发生率约为10%~15%。针对这一靶点的抑制剂已在临床上取得了显著成功。
FGFR抑制剂：针对FGFR融合的靶向药物，如Erdafitinib（厄达替尼）和Pemigatinib等，已在FGFR2融合的胆道癌患者中显示出高缓解率和持久的疗效。这些药物通过阻断FGFR信号通路，有效抑制肿瘤生长。对于确诊为FGFR融合的胆道癌患者，FGFR抑制剂已成为重要的二线甚至一线治疗选择。
2. KRAS G12C突变：从“不可成药”到精准治疗
KRAS突变是人类癌症中最常见的致癌突变之一，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。虽然KRAS突变在HCC中相对少见，但在BTC中，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS突变率较高，且部分BTC亚型也携带KRAS突变。
针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂的问世，彻底改变了这一局面。药物如Sotorasib（索托拉西布）和Adagrasib，通过共价结合KRAS G12C蛋白，将其锁定在非活性状态，从而抑制肿瘤信号传导。虽然目前主要适应症集中在非小细胞肺癌和结直肠癌，但针对KRAS G12C突变的肝胆癌患者的临床研究正在进行中，未来有望成为新的治疗选择。
3. MET和IDH1/2突变：细分亚型的突破
- MET信号通路：MET扩增或过表达在HCC和BTC中均有报道，与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关。针对MET的抑制剂，如Cabozantinib（卡博替尼），已在HCC的二线治疗中显示出疗效，其作用机制复杂，不仅靶向MET，还靶向VEGFR2等多个受体，具有多重抗血管生成和抗肿瘤作用。
- IDH1/2突变：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变主要见于肝内胆管癌（ICC），IDH1突变率约为10%~20%。针对IDH1突变的抑制剂（如Ivosidenib）已在IDH1突变的胆道癌中获得批准，为这一特定亚群患者带来了生存获益。
联合治疗策略：提高疗效的关键
单一疗法在肝胆癌中的长期疗效往往受限，因此，联合治疗是未来的主要方向。目前研究热点包括：
- 免疫+靶向联合：这是目前HCC一线治疗的标准模式（如PD-L1抑制剂+VEGFR抑制剂）。新型免疫检查点抑制剂（如TIGIT）与传统靶向药或新型靶向药的联合，旨在通过抑制肿瘤血管生成、调节肿瘤微环境和激活免疫细胞，达到协同抗肿瘤效果。
- 双免疫联合：例如PD-1联合CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab联合Nivolumab），已在部分HCC患者中显示出持久的缓解。未来，PD-1联合TIGIT或TIM-3的策略，将是进一步提高免疫治疗应答率的关键。
- 局部治疗+系统治疗：将介入治疗（如TACE、放疗）与系统性药物（靶向药、免疫治疗）结合，可以更好地控制局部病灶，并可能诱导全身性的抗肿瘤免疫反应（远隔效应）。
患者关注焦点：药物获取、疗效与副作用
对于肝胆癌患者而言，了解这些前沿药物的疗效数据和潜在的副作用，以及如何获取这些药物，是决定治疗方案的重要因素。
疗效评估指标解读
在阅读临床试验数据时，患者应关注以下关键指标：
- 客观缓解率（ORR）：肿瘤缩小达到一定程度的患者比例。
- 疾病控制率（DCR）：包括肿瘤缩小和疾病稳定的患者比例。
- 无进展生存期（PFS）：患者从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。
- 总生存期（OS）：患者从开始治疗到任何原因死亡的时间。
例如，新型靶向药在特定分子亚型（如FGFR融合的BTC）中，ORR往往较高，提示精准治疗的巨大潜力。
新型药物的副作用管理
新型免疫检查点抑制剂的主要副作用是免疫相关不良事件（irAEs），可能影响皮肤、内分泌、消化系统等。靶向药物的副作用则取决于其靶点，例如：
- VEGFR抑制剂（如卡博替尼）：常见高血压、手足综合征、疲乏。
- FGFR抑制剂（如厄达替尼）：常见高磷血症、口腔炎、眼部毒性。
- KRAS抑制剂（如索托拉西布）：常见腹泻、肝酶升高。
有效的副作用管理是确保治疗顺利进行、提高患者生活质量的关键。患者应与医生保持密切沟通，及时报告任何不适。
前沿药物的获取渠道与价格考量
许多新型靶向药和免疫疗法，尤其是针对罕见靶点（如TIGIT、TIM-3抑制剂）或刚获批的药物，可能尚未在中国大陆上市或纳入医保，导致患者面临药物可及性和经济负担的挑战。
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总结与展望
肝胆癌的治疗正在从“一刀切”的传统化疗时代，迈向精准的分子分型和多通路联合治疗时代。新型免疫检查点（如TIGIT、TIM-3）的探索，以及针对“不可成药”靶点（如KRAS G12C、FGFR融合）的突破性靶向药物，为HCC和BTC患者带来了新的希望。
对于患者而言，积极进行全面的基因检测，了解自身的分子特征，是制定最佳治疗方案的第一步。随着临床研究的不断深入，我们有理由相信，未来将有更多高效、低毒的治疗手段，帮助肝胆癌患者实现更长的生存期和更高的生活质量。
