绝经前乳腺癌患者生育力保护的挑战与最新研究洞察
对于确诊早期乳腺癌的绝经前女性而言，化疗在挽救生命的同时，也可能对卵巢功能造成不可逆的损害，导致过早绝经或生育能力丧失。因此，“肿瘤生育力保护”（Oncofertility）已成为乳腺癌综合治疗中不可或缺的一部分。患者和临床医生迫切需要了解哪些保护策略最有效、最安全，以及哪些因素影响患者的选择。
近期，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的意大利大型多中心前瞻性队列研究——PREFER（PREgnancy and FERtility）研究结果，为这一领域提供了重要的临床证据。该研究深入分析了绝经前早期乳腺癌患者在化疗期间对促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗和卵子/胚胎冷冻保存策略的接受度，并首次证实了卵子冷冻刺激的安全性，为年轻患者的治疗决策提供了关键指导。
肿瘤生育力保护：标准策略与机制解析
肿瘤生育力保护旨在帮助癌症患者在接受可能损害生殖功能的治疗（如化疗、放疗）后，仍能保留生育的可能性。对于绝经前乳腺癌患者，主要的标准保护方法包括：
1. 促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）
GnRHa（如戈舍瑞林、亮丙瑞林）是一种在化疗期间常用的卵巢保护方法。其机制是通过持续刺激垂体，导致垂体对GnRH的反应下调，从而抑制卵巢功能，使卵巢进入“休息”状态。理论上，这可以减少化疗药物对卵巢内卵泡的毒性损伤。
在PREFER研究中，GnRHa是应用最广泛的策略。患者在接受化疗期间同步使用GnRHa，目的是暂时关闭卵巢功能，以降低化疗药物对卵巢的毒性。
2. 生殖细胞冷冻保存（Cryopreservation）
冷冻保存是生育力保护的“黄金标准”，包括卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冷冻。
- 卵母细胞冷冻（Oocyte Cryopreservation）：通过控制性超促排卵（Controlled Ovarian Stimulation, COS）获取卵子，然后进行冷冻保存。
- 胚胎冷冻（Embryo Cryopreservation）：在取卵后与精子结合形成胚胎，然后冷冻保存。
对于乳腺癌患者，尤其是激素受体（HR）阳性患者，医生和患者往往担心超促排卵过程中产生的雌激素水平升高，可能会刺激肿瘤生长或复发。因此，PREFER研究对评估这一策略的安全性至关重要。
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PREFER 研究概览：聚焦患者需求与选择
PREFER研究（NCT02895165）是一项意大利全国性的肿瘤生育力倡议，旨在评估绝经前早期乳腺癌患者对卵巢功能和生育力保护策略的需求和选择，并评估相关策略的安全性。
研究设计与入组标准
该前瞻性试验在23个意大利中心进行，纳入了2012年11月至2024年12月期间诊断的患者。
- 入组标准：年龄18至45岁，诊断为I、II、III期浸润性乳腺癌，绝经前状态，且适合接受新辅助或辅助化疗。
- 排除标准：IV期疾病、既往化疗或放疗史、严重精神障碍等。
主要研究目标
PREFER研究的主要目标是评估患者对生育力保护策略的接受百分比和拒绝原因。次要目标则包括评估控制性超促排卵（用于卵子冷冻）在40岁及以下患者中的安全性，以无病生存期（DFS）和总生存期（OS）作为终点。
核心发现一：GnRHa 与冷冻保存的接受度分析
研究共纳入了746名患者进行分析，中位诊断年龄为38.0岁。数据显示，患者对生育力保护策略的选择倾向受到年龄、生育史和激素受体状态的显著影响。
1. GnRHa 的广泛应用
总体而言，绝大多数绝经前早期乳腺癌患者接受了GnRHa治疗以保护卵巢功能。
- 41至45岁患者：75.1%的患者选择单独使用GnRHa，24.9%拒绝任何程序。
- 40岁及以下患者：89.3%的患者接受了GnRHa，同时有25.0%的患者进行了冷冻保存。
在41至45岁年龄组中，HR阳性患者（77.9%）比HR阴性患者（68.8%）有更高的GnRHa接受度。对于拒绝干预的患者，最常见的原因是“已完成家庭生育计划”（11.3%）。
2. 影响卵子冷冻保存选择的关键因素
冷冻保存策略的接受度在不同亚组中差异较大，主要集中在40岁及以下的年轻患者中。
- 年龄：年龄是卵母细胞冷冻保存的强预测因子。年龄每减少1岁，接受冷冻保存的几率（OR）增加1.25倍（95% CI, 1.18-1.32）。中位年龄在接受冷冻保存的患者中为33.0岁，而未接受的患者为36.0岁（P <.001）。
- 生育史：没有生育过孩子的患者比有1个或更多孩子的患者，接受冷冻保存的几率显著更高（OR, 13.39; 95% CI, 7.73-23.21）。在接受冷冻保存的患者中，86.6%没有生育史，而在未接受的患者中，这一比例为34.7%。
- 诊断年份：随着时间的推移，冷冻保存的接受度有所增加。与2012年至2015年相比，2021年至2024年诊断的患者接受冷冻保存的几率增加了2.06倍（OR, 2.06; 95% CI, 1.15-3.67），这可能反映了肿瘤生育力咨询和技术的普及。
- 肿瘤分级：肿瘤分级较低（Grade 1/2）的患者比分级高（Grade 3）的患者更有可能选择冷冻保存（OR, 1.82; 95% CI, 1.18-2.82）。
- 激素受体状态：HR阴性状态与较低的冷冻保存接受度相关（OR, 0.76），但差异不显著。
- BRCA 状态：未进行BRCA检测的患者接受冷冻保存的几率较低（OR, 0.53）。BRCA阳性患者的接受度略高，可能因为这些患者通常更年轻，且对遗传风险有更高的认知。
这些发现表明，患者的个人因素（年龄、生育意愿）和肿瘤生物学特征（分级）共同影响了生育力保护策略的选择。
核心发现二：控制性超促排卵（COS）的安全性评估
对于乳腺癌患者，特别是HR阳性患者，进行卵母细胞冷冻保存所需的控制性超促排卵（COS）一直存在争议，因为COS会导致雌激素水平暂时升高，理论上可能增加癌症复发的风险。PREFER研究的次要目标正是为了解决这一关键的安全顾虑。
DFS 和 OS 结果分析
研究重点分析了40岁及以下患者的长期生存结果，对比了接受卵母细胞冷冻保存（n=127）和未接受该程序（n=406）的患者。
- 无病生存期（DFS）：DFS是指患者在治疗后没有疾病复发或进展的时间。接受卵母细胞冷冻保存的患者，4年DFS率为94.8%（95% CI, 86.3-98.1）；未接受的患者，4年DFS率为87.2%（95% CI, 82.8-90.5）。经过调整后的风险比（aHR）为0.78，表明接受COS的患者的DFS并未受到负面影响，甚至趋势上更好（尽管统计学上差异不显著）。
- 总生存期（OS）：OS是指患者从诊断或治疗开始算起的生存时间。接受卵母细胞冷冻保存的患者，4年OS率为97.4%（95% CI, 89.9-99.3）；未接受的患者，4年OS率为96.0%（95% CI, 92.8-97.8）。调整后的风险比（aHR）为0.53，同样证实COS不会对患者的长期生存造成负面影响。
这一关键的安全数据为年轻的乳腺癌患者提供了巨大的信心。研究结果明确指出，在专业的肿瘤生育力咨询和管理下，控制性超促排卵是安全的，不会影响患者的长期预后。
患者人口统计学和肿瘤特征分析
PREFER研究的患者群体具有典型的绝经前乳腺癌特征：
- HR状态：大多数患者（72.0%）为HR阳性疾病。
- HER2状态：总体有28.3%的患者为HER2阳性，其中年轻患者（40岁及以下）的HER2阳性比例略高（30.0%）。
- 化疗方案：79.4%的患者使用了蒽环类和紫杉类联合方案。
- BRCA状态：12.5%的患者携带致病性BRCA突变，年轻患者的BRCA阳性率更高（15.2% vs 5.8%）。
值得注意的是，接受卵子冷冻保存的患者群体中，使用辅助化疗的比例（57.5%）高于未接受的患者（46.5%），且使用蒽环类和紫杉类联合方案的比例略低（70.0% vs 81.8%），这可能反映了临床医生在选择治疗方案时，对需要进行生育力保护的患者会进行更精细的风险评估。
在癌症治疗过程中，患者往往需要面对复杂的诊断信息和治疗方案，如果需要专业的个性化治疗方案解读或第二诊疗意见，可以尝试 MedFind AI 辅助问诊服务，以便更好地理解和规划后续治疗路径。
临床意义与未来展望：优化肿瘤生育力咨询
PREFER研究的结果具有重要的临床意义，它提供了前瞻性的、来自真实世界的数据，有助于优化绝经前乳腺癌患者的肿瘤生育力咨询。
对患者的指导价值
1. GnRHa 仍是基石：GnRHa作为卵巢保护的基础策略，在各年龄组和HR状态中均被广泛接受，应作为化疗期间的标准推荐。
2. 冷冻保存的安全性确认：研究消除了关于控制性超促排卵可能影响乳腺癌预后的主要担忧。对于有强烈生育意愿的年轻患者（尤其是40岁及以下、无子女的患者），医生应积极推荐卵子/胚胎冷冻保存，并告知其安全性。
3. 个体化咨询：咨询应充分考虑患者的年龄、生育史、肿瘤分级和HR状态。对于年龄较大（41-45岁）且已完成家庭生育计划的患者，拒绝干预是常见的选择，临床医生应尊重并记录其意愿。
优化医疗资源配置
PREFER研究的首席研究员Matteo Lambertini博士总结道，这些结果将有助于改善绝经前早期乳腺癌患者的肿瘤生育力咨询，并从公共卫生角度帮助优化肿瘤科和生育科之间的协作网络，包括资源分配。
随着肿瘤治疗手段的不断进步，越来越多的年轻癌症患者获得了长期生存的机会，生育力的保护显得尤为重要。对于需要特定药物（如GnRHa或其他辅助治疗药物）的患者，了解可靠的药物获取渠道是治疗成功的关键一步。MedFind致力于提供全球抗癌药品的 代购与国际直邮服务，确保患者能够及时、安全地获取所需的治疗药物。
总结：生育与生存不再是单选题
PREFER研究的里程碑式数据，有力地支持了在绝经前乳腺癌患者中积极推行肿瘤生育力保护策略。它不仅确认了GnRHa的广泛应用，更重要的是，它提供了高质量的证据，证明了卵母细胞冷冻保存所需的超促排卵对患者的长期生存是安全的。这为年轻的乳腺癌患者带来了希望，使得她们在抗击癌症的同时，也能保留实现生育梦想的权利。
