对于癌症患者及家属而言，每一次医学进展都可能带来生命的希望。近日，一项发表在《自然·癌症》杂志上的重磅临床研究SWOG S1512（NCT02775851）的最新结果，为一种罕见而凶险的皮肤癌——梭形细胞黑色素瘤带来了突破性进展。研究表明，采用免疫治疗药物帕博利珠单抗进行新辅助治疗，在可切除的梭形细胞黑色素瘤患者中实现了高达71%的病理完全缓解（pCR）率，这一惊人的数据无疑为患者带来了新的治疗选择和生存曙光。作为专业的抗癌信息共享平台MedFind，我们致力于为您解读最前沿的抗癌资讯，帮助您更好地理解疾病，获取优质药物资源。
什么是梭形细胞黑色素瘤？罕见而凶险的皮肤癌
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，其中，梭形细胞黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma, DM）是其一个特殊的、相对罕见的亚型。它约占所有黑色素瘤的1%到4%，发病率虽然不高，但因其独特的生物学行为和诊断治疗上的挑战，一直备受关注。这种黑色素瘤通常好发于老年人，中位诊断年龄在60-70岁之间，且男性患者略多于女性。其最显著的特点是常出现在长期暴露在阳光下的皮肤区域，如面部、颈部、头皮等，且多数病变缺乏色素，呈现出肤色、红色或粉红色的结节、斑块或溃疡，这使得其早期诊断极具挑战性，常被误诊为良性瘢痕、纤维瘤或其他皮肤病变。
在显微镜下，梭形细胞黑色素瘤的癌细胞呈现出梭形（纺锤形），并伴有大量的纤维组织增生，这正是其“梭形细胞”和“desmoplastic”（结缔组织增生）名称的由来。这种病理特征使其肿瘤侵袭性更强，往往深层浸润，边界不清，对周围组织造成广泛破坏。在分子层面，与常见的皮肤黑色素瘤（常伴有BRAF或NRAS突变）不同，梭形细胞黑色素瘤通常缺乏这些驱动基因突变。相反，它往往与高紫外线损伤相关的突变负荷有关，并且常伴有NF1、CDKN2A、TP53等基因的改变。正是这种独特的基因背景，预示着其可能对免疫治疗有更好的响应。
传统治疗的困境与新辅助治疗的曙光
对于局限性（可切除）的梭形细胞黑色素瘤，传统的标准治疗策略是以手术切除为主，通过广泛切除病灶来达到根治目的。根据病理分期，部分患者可能需要接受术后放疗以减少局部复发风险。对于IIB期及以上的患者，术后还会考虑采用PD-1抑制剂如纳武利尤单抗（欧狄沃）或帕博利珠单抗（可瑞达）进行辅助治疗，以进一步降低全身复发风险。
然而，这种“先手术，后辅助”的传统模式在梭形细胞黑色素瘤的治疗中面临诸多挑战：
- 诊断与切缘评估困难： 由于肿瘤缺乏色素、病灶深层浸润且常与正常组织边界不清，临床医生和影像学检查很难精确评估肿瘤的真实范围，导致手术切缘不足，容易发生局部复发。多次的手术补充切除不仅增加了患者的痛苦，也可能造成更大的组织缺损和功能障碍，尤其是在头颈部等关键部位。
- 手术并发症与功能损伤： 梭形细胞黑色素瘤多发于头面部，这些部位的手术往往涉及重要的神经、血管和器官。大范围的切除可能导致严重的面部畸形、功能障碍（如语言、吞咽、咀嚼功能受损）以及心理创伤。对于高龄或伴有基础疾病的患者，手术本身的风险和术后恢复也更具挑战性。
- 辅助治疗的局限性： 尽管辅助免疫治疗能降低复发风险，但其是在肿瘤负荷已完全切除的前提下进行的，对于潜在的微转移病灶清除能力有限。且一旦肿瘤复发，治疗难度将显著增加。
为了克服这些挑战，医学界开始探索新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy）策略。新辅助治疗是指在主手术切除之前进行的全身性治疗，其核心目标是：
- 缩小肿瘤体积： 使原本难以切除的肿瘤变得可切除，或使需要大范围切除的肿瘤缩小到可以进行小范围切除。
- 评估药物敏感性： 在肿瘤仍在体内时，直接观察药物对肿瘤的疗效，为后续治疗提供参考。
- 早期清除微转移灶： 通过全身治疗，在肿瘤扩散前就杀灭潜在的微转移病灶，降低术后复发和转移的风险。
- 改善患者生活质量： 减少手术创伤和并发症，加快术后恢复，提高患者的长期生存率和生活质量。
正是基于对新辅助治疗潜力的深刻理解，SWOG S1512研究应运而生，旨在评估PD-1抑制剂在新辅助治疗梭形细胞黑色素瘤中的安全性和有效性。
帕博利珠单抗：免疫治疗的明星药物
帕博利珠单抗（Pembrolizumab），商品名为可瑞达（Keytruda），是一种备受瞩目的抗PD-1单克隆抗体。它属于免疫检查点抑制剂这一创新药物类别。要理解其作用机制，我们可以将其比作免疫系统的“刹车片”理论：
我们的免疫系统，特别是T细胞，是抗击癌细胞的主力军。然而，癌细胞非常狡猾，它们会利用人体自身的免疫调节机制来“伪装”自己，逃避免疫系统的攻击。它们通过在自身表面表达PD-L1（程序性死亡配体1）蛋白，与T细胞表面的PD-1（程序性死亡受体1）结合，这就像是给T细胞踩下了“刹车”，让T细胞无法识别并攻击癌细胞。
而帕博利珠单抗的作用，就是精准地靶向并阻断T细胞上的PD-1受体。一旦PD-1被阻断，肿瘤细胞的PD-L1就无法再踩下T细胞的“刹车”，T细胞的抗肿瘤活性得以恢复，重新识别并清除癌细胞。形象地说，帕博利珠单抗就是“卸掉”了免疫系统的“刹车片”，让T细胞这个“士兵”能够全力以赴地投入到抗击癌细胞的“战斗”中。正是这种独特的免疫调节作用，使其在多种晚期恶性肿瘤（包括黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤等）的治疗中展现出卓越而持久的疗效，极大地改变了癌症治疗的格局。
SWOG S1512研究深度解析：如何评估新辅助帕博利珠单抗的疗效与安全性？
SWOG S1512是一项精心设计的前瞻性、多中心II期临床试验，旨在系统地评估帕博利珠单抗在新辅助治疗梭形细胞黑色素瘤中的疗效与安全性。该研究共设有两个队列：A队列专注于可切除的局部晚期梭形细胞黑色素瘤患者，而B队列则针对无法手术切除的晚期患者。本次《自然·癌症》发表的正是A队列的详细数据。
研究设计与患者入组
该研究于2017年7月至2021年5月期间进行，共有30名诊断为可切除、I至III期梭形细胞黑色素瘤的患者在美国的10个临床中心入组。在排除1名拒绝协议治疗和1名病理评估后不符合入组条件的患者后，最终有28名患者被纳入了主要分析。
- 患者基本特征： 入组患者的中位年龄为75岁（年龄范围从37岁到91岁），这符合梭形细胞黑色素瘤多见于老年人群的特点。其中75%为男性，96%为白人，这也与该疾病流行病学特征吻合。最常见的原发病灶部位是头颈部，占患者总数的68%，反映了该疾病与阳光暴露的密切关联。在疾病状态方面，82%的患者在入组时为原发性疾病，18%为局部复发性疾病，其中5名患者存在淋巴结阳性，显示了研究对象的异质性。
- 治疗方案详情： 所有患者在计划进行手术切除之前，均接受了3剂、每3周一次的200mg帕博利珠单抗静脉输注，总疗程为期9周。研究方案允许对于未达到临床缓解的患者，在医生评估后可以额外接受第四个周期的术前治疗。此外，如果医生认为有必要，患者在术后还可接受最多15个周期的辅助治疗。
- 实际治疗与手术情况： 绝大多数患者（89%）顺利完成了预定的3个周期新辅助帕博利珠单抗治疗。其中，有1名患者因出现结肠炎而中断了治疗，另有2名患者根据方案接受了第四剂新辅助治疗。在28名开始新辅助治疗的患者中，有27名最终接受了手术切除。值得一提的是，剩下1名患者选择不进行手术，且其病理评估显示未达到完全缓解。研究的中位随访时间长达42个月（范围35-50个月），中位从治疗开始到手术的时间为80天（范围52-135天）。一个重要的观察是，这28名患者中没有任何一人在术后接受了辅助帕博利珠单抗治疗，这使得新辅助治疗的独立效果评估更为清晰。
主要与次要研究终点解读
本次SWOG S1512研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率，这是一个在肿瘤新辅助治疗中非常关键的指标。次要终点则包括了临床缓解率、总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）以及治疗相关的毒性（安全性）。
令人振奋的临床数据：71%的病理完全缓解率意味着什么？
SWOG S1512研究的临床数据结果令人振奋，充分证明了新辅助帕博利珠单抗在可切除梭形细胞黑色素瘤中的巨大潜力和突破性意义。
病理完全缓解率（pCR）——治疗效果的“金标准”
研究最核心的发现是，新辅助帕博利珠单抗在可切除梭形细胞黑色素瘤患者中，达到了惊人的71%的病理完全缓解率（95%置信区间CI为51%-87%；P<.001）。这个“P值小于0.001”具有重要的统计学意义，它表明这一结果并非偶然，而是治疗方案确切有效的体现。
病理完全缓解（pCR）到底意味着什么？ pCR是新辅助治疗中衡量药物疗效的“金标准”。它指的是在患者接受术前药物治疗后，外科医生切除肿瘤组织送病理科检查时，病理医生在显微镜下经过仔细评估，发现原发肿瘤区域及区域淋巴结内完全没有存活的癌细胞。这就像一场抗癌的“战斗”结束后，敌方（癌细胞）被彻底消灭，没有留下任何“残兵败将”。临床研究已广泛证明，在多种肿瘤中，达到pCR的患者往往预示着更好的长期无复发生存和总生存，其预后显著优于未达到pCR的患者。71%的pCR率远超以往任何治疗在这一患者群体中取得的成绩，这无疑为患者带来了巨大的希望。
更令人鼓舞的是，这一高pCR率在所有关键亚组中都保持了高度一致性，无论患者的年龄、性别、体力状况（performance status）、乳酸脱氢酶（LDH）水平、疾病状态（原发性或复发性）以及梭形细胞组织学亚型如何，帕博利珠单抗都展现了稳定的疗效。这表明其疗效具有广泛的适用性，为临床决策提供了坚实依据。
临床缓解率——肿瘤缩小的直观体现
在第9周进行治疗效果评估时，研究显示总临床缓解率达到了48%（95% CI，28%-69%）。其中，有16%的患者达到了临床完全缓解，即影像学检查显示肿瘤完全消失；另有32%的患者达到了部分缓解，即肿瘤体积显著缩小。此外，36%的患者病情稳定，肿瘤没有明显增大，仅有4%的患者出现了疾病进展。这意味着，即使部分患者未能达到病理完全缓解，但绝大多数患者的肿瘤在治疗后也得到了有效控制或显著缩小，为后续手术创造了更有利的环境。
无复发生存期（RFS）与总生存期（OS）——评估长期获益的关键指标
对于癌症治疗而言，患者的长期生存是最终的衡量标准。SWOG S1512研究的长期随访数据同样令人振奋：
- 3年无复发生存率（RFS）： 在接受手术切除的27名患者中，3年无复发生存率高达74%（95% CI，51%-87%）。更重要的是，研究的中位RFS尚未达到（NR）。RFS是指患者在接受治疗后，无疾病复发或死亡的时间。中位RFS尚未达到，意味着在当前的42个月随访期内，超过一半的患者仍然存活且没有出现疾病复发，这预示着这些患者可能获得显著延长的无复发生存时间。
- 3年总生存率（OS）： 3年总生存率更是高达87%（95% CI，65%-96%），中位OS也尚未达到（NR）。OS是指从治疗开始到患者因任何原因死亡的时间。中位OS尚未达到，是一个非常积极的信号，表明新辅助帕博利珠单抗治疗不仅能有效清除局部病灶，还可能对潜在的微转移病灶产生控制作用，从而显著改善患者的长期总生存预后。
在可评估生存期的28名患者中，共发生了4例死亡，其中3例被判定为与原发疾病无关，1例死因不明。此外，作为一项事后分析终点，估计的3年黑色素瘤特异性生存率（即排除其他原因死亡）高达95%（95% CI，80%-100%），进一步强调了该治疗方案在控制梭形细胞黑色素瘤进展方面的卓越效果。
副作用管理：安全性如何？患者应如何应对？
任何有效的治疗都可能伴随一定的副作用，免疫治疗也不例外。SWOG S1512研究详细评估了新辅助帕博利珠单抗的安全性，结果显示其总体耐受性良好，副作用可控。
常见副作用及其管理
研究中，79%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（AEs），其中大部分为1级或2级的轻中度副作用。最常见的不良事件包括：
- 疲劳（43%）： 这是免疫治疗常见的副作用之一，表现为身体和精神上的倦怠感。管理建议： 患者应保证充足的休息，但也要注意适度活动，如散步、瑜伽等轻度运动，有助于缓解疲劳。保持均衡营养，多喝水，必要时可咨询医生调整作息或补充营养。
- 斑丘疹（21%）： 皮肤出现红斑和丘疹，可能伴有瘙痒。管理建议： 保持皮肤清洁湿润，使用温和的润肤露。避免阳光暴晒，穿着宽松、棉质的衣物。如果皮疹面积大、瘙痒剧烈或出现水泡、溃疡，应及时告知医生。
- 腹泻（14%）： 肠道功能紊乱，大便次数增多、性状改变。管理建议： 遵循“BRAT”饮食原则（香蕉、米饭、苹果酱、吐司），避免辛辣、油腻、高纤维和乳制品。补充足够的水和电解质，防止脱水。如果腹泻持续加重、出现血便或伴发热，务必立即就医。
- 其他常见事件（均约7%）： 包括关节痛、头痛、淋巴细胞计数降低和肌肉痛。这些副作用通常也是轻度且可逆的，通过对症治疗（如止痛药、物理疗法）可有效缓解。
研究者强调，“新辅助帕博利珠单抗通常耐受良好，不良事件类型与该方案已知的毒性一致。”更重要的是，研究中没有任何患者因为治疗而导致肿瘤变得不可手术切除，这打消了对新辅助治疗可能影响患者手术机会的担忧。
免疫相关不良事件（irAEs）与应对
免疫检查点抑制剂通过激活免疫系统发挥作用，但有时也可能导致免疫系统“误伤”自身正常组织，引发免疫相关不良事件（irAEs）。在该研究中，任何级别的免疫相关不良事件发生率为43%，其中3级irAEs发生率为4%。
- 3级黏膜炎和免疫介导性结肠炎（7%，n=2）： 这两种较为严重的irAEs需要引起重视。黏膜炎可表现为口腔、消化道黏膜的炎症和溃疡；结肠炎则导致严重的腹泻、腹痛甚至血便。应对策略： 免疫相关不良事件的特点是可能发生在任何器官，且症状多样。患者和家属应密切关注自身症状变化，如出现不明原因的持续性发热、咳嗽、气短（可能提示免疫性肺炎）、皮肤大面积剥脱、严重腹痛、黄疸（可能提示免疫性肝炎）等，应立即告知医生。早期识别和及时干预至关重要，医生会根据irAE的类型和严重程度，采取皮质类固醇等免疫抑制剂进行治疗，通常能够有效控制。
研究中没有发生严重的治疗相关不良事件，仅有1例患者因副作用需要中断治疗。这表明，在专业的医疗团队严密监测和积极管理下，新辅助帕博利珠单抗治疗梭形细胞黑色素瘤的安全性是完全可控的。
未来展望：新辅助帕博利珠单抗对梭形细胞黑色素瘤治疗的意义
SWOG S1512研究的成功，无疑为可切除梭形细胞黑色素瘤的治疗带来了革命性的变革潜力。这项研究首次提供了强有力的“概念验证”，表明在手术前仅使用3剂单药PD-1抑制剂，就能在绝大多数患者中实现病理完全缓解，并带来卓越的无复发生存和总生存数据。这不仅仅是数字上的突破，更是对治疗策略的一次深刻重塑。
这项研究结果可能对未来的临床实践产生深远影响：
- 优化手术方案，减少创伤： 高达71%的pCR率意味着术前肿瘤负荷大大降低，这为外科医生提供了更大的操作空间，有望实现更小范围、更保守的手术切除。尤其对于头颈部等关键区域的肿瘤，可以显著减少手术创伤，降低面部畸形和功能损伤的风险，从而显著改善患者的术后功能和外观，提高生活质量。
- 降低复发风险，延长生存： 免疫治疗的全身性作用，使得帕博利珠单抗不仅能清除局部病灶，更能在术前就有效杀灭潜在的微转移病灶。这意味着即使肉眼或影像学无法发现的微小癌细胞，也能在早期得到控制，从而显著降低术后疾病复发和远处转移的风险，延长患者的无病生存期和总生存期。中位RFS和OS均尚未达到，更是对这一优势的有力证明。
- 改变治疗模式，提升患者体验： 从“先切后治”到“先治后切”，新辅助治疗模式将患者从反复手术和高创伤中解脱出来。通过术前评估药物敏感性，医生可以更精准地制定个体化治疗方案。这不仅提高了治疗的有效性，也优化了患者的治疗体验，减少了身心负担。
- 为其他肿瘤探索新路径： 梭形细胞黑色素瘤对免疫治疗的卓越反应，也为其他具有高肿瘤突变负荷（TMB）或免疫原性的罕见肿瘤类型，探索新辅助免疫治疗提供了宝贵的经验和借鉴。
当然，作为一项II期临床试验，尽管结果令人鼓舞，其样本量相对较小。未来还需要更大规模的III期随机对照临床试验来进一步验证这些发现，明确新辅助治疗的最佳时长、剂量、是否需要后续辅助治疗以及如何更好地预测哪些患者能从新辅助治疗中获益最大等关键问题。但无论如何，SWOG S1512研究已经成功地完成了新辅助帕博利珠单抗在梭形细胞黑色素瘤中的“概念验证”，为这种罕见疾病的患者描绘了一个充满希望的未来。
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参考文献
- Kendra KL, Bellasea SL, Eroglu Z, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in surgically resectable desmoplastic melanoma: cohort A of the phase 2 SWOG S1512 trial. Nat Cancer. Published online January 29, 2026. Accessed February 20, 2026. doi:10.1038/s43018-025-01113-y
- Eroglu Z, Zaretsky JM, Hu-Lieskovan S, et al. High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas. Nature. 2018;553(7688):347-350. doi:10.1038/nature25187
