小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性、进展迅速的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌病例的13%。对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，尽管初始治疗（通常是铂类化疗联合免疫治疗）效果显著，但复发率极高，预后极差，5年生存率仅约3%。面对这一严峻的治疗困境，开发新的、有效的治疗手段迫在眉睫。
近日，由GSK公司开发的B7-H3靶向抗体药物偶联物（ADC）新药risvutatug rezetecan（代号：GSK’227）迎来了重磅进展：美国食品药品监督管理局（FDA）授予其孤儿药认定（Orphan Drug Designation, ODD），用于治疗小细胞肺癌。在此之前，该药已于2024年8月获得了FDA授予的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation, BTD），专门针对复发或难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。这些认定标志着risvutatug rezetecan在解决SCLC治疗难题上迈出了关键一步，为患者带来了突破性的治疗希望。
一、深度解析：risvutatug rezetecan的作用机制与创新性
risvutatug rezetecan（GSK’227）是一种新型的抗体药物偶联物（ADC）。ADC药物被形象地称为“生物导弹”，它结合了传统化疗药物的强大杀伤力和靶向抗体的精准定位能力，旨在实现对癌细胞的精确打击，同时最大限度地保护健康组织。
1. 什么是ADC药物？
ADC药物由三个核心部分组成：
- 靶向抗体（Antibody）： 负责识别并结合癌细胞表面特异性抗原。
- 细胞毒性载荷（Payload）： 具有强效杀伤力的化疗药物。
- 连接子（Linker）： 将抗体和载荷连接起来的化学结构，确保载荷在到达肿瘤细胞内部后才被释放。
risvutatug rezetecan的创新之处在于其靶点和载荷的选择。
2. 核心靶点：B7-H3
risvutatug rezetecan靶向的是B7-H3（也称为CD276）。B7-H3是一种跨膜蛋白，属于B7家族免疫检查点分子，通常在多种实体瘤（包括小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤等）细胞表面高度表达，但在正常组织中表达较低。研究表明，B7-H3的高表达与肿瘤的恶性程度、侵袭性以及不良预后密切相关。通过靶向B7-H3，risvutatug rezetecan能够将细胞毒性载荷精准地递送到癌细胞内部，实现高效的肿瘤杀伤。
二、广泛期SCLC的治疗困境与未满足的需求
小细胞肺癌的特点是生长速度快、早期即发生转移，且对初始治疗敏感，但极易产生耐药性并复发。对于ES-SCLC患者，标准的一线治疗方案通常是铂类药物（如顺铂或卡铂）联合依托泊苷，并结合PD-1/PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）进行免疫化疗。
- 一线治疗后复发： 大多数患者在完成一线治疗后一年内会复发。
- 二线及后线治疗选择有限： 对于复发/难治性SCLC，治疗选择非常有限，且疗效不佳。传统的二线化疗（如拓扑替康）的中位总生存期（mOS）通常仅有6至8个月。
- 预后极差： SCLC的预后是所有肺癌类型中最差的，迫切需要新的机制药物来打破耐药和复发的恶性循环。
正是在这种背景下，risvutatug rezetecan凭借其独特的B7-H3靶向机制和初步临床试验中展现出的优异疗效，获得了FDA的突破性认定，旨在加速其开发和审批进程，以尽快惠及患者。
三、ARTEMIS-001 试验：疗效数据深度解读
risvutatug rezetecan的突破性进展主要基于一项名为ARTEMIS-001的I期临床试验（NCT05276609）。该试验旨在评估risvutatug rezetecan在晚期实体瘤（包括SCLC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。试验数据已在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
1. 试验设计与患者特征
ARTEMIS-001试验包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量扩展阶段，研究人员重点评估了8.0 mg/kg和10.0 mg/kg每三周给药一次的方案。纳入的SCLC患者均为复发/难治性ES-SCLC，中位既往治疗线数为2线（范围1-6线）。所有患者均接受过铂类联合依托泊苷治疗，且73.2%的患者接受过免疫治疗。
2. 关键疗效指标（截至2023年11月30日）
该试验在复发性ES-SCLC患者中展示了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
剂量组 8.0 mg/kg（n = 31）
- 客观缓解率（ORR）： 58.1%（95% CI, 39.1%-75.5%）。这意味着超过一半的患者肿瘤体积显著缩小。
- 疾病控制率（DCR）： 80.6%（95% CI, 62.5%-92.5%）。
- 中位缓解持续时间（mDOR）： 4.3个月（95% CI, 3.3-NA）。
- 中位无进展生存期（mPFS）： 5.6个月（95% CI, 3.4-NA）。
- 中位随访时间： 4.8个月。
剂量组 10.0 mg/kg（n = 21）
- 客观缓解率（ORR）： 57.1%（95% CI, 34.0%-78.2%）。
- 疾病控制率（DCR）： 95.2%（95% CI, 76.2%-99.9%）。
- 中位缓解持续时间（mDOR）： 尚未达到（NA）。
- 中位无进展生存期（mPFS）： 尚未达到（NA）。
- 中位随访时间： 4.9个月。
重要发现：
- 深层缓解： 44.2%的患者观察到肿瘤缩小≥50%的深层缓解。
- B7-H3表达无关性： 疗效的发生与肿瘤细胞表面B7-H3的表达水平无关，这表明该药物可能适用于更广泛的SCLC患者群体。
- 总生存期（OS）： 截至数据截止日期，中位总生存期（mOS）尚未达到。
相较于传统二线治疗，risvutatug rezetecan在复发难治性ES-SCLC中取得的近60%的ORR和超过5个月的PFS数据，具有显著的临床意义，为这类预后极差的患者提供了实质性的生存获益可能。
四、安全性概览与不良事件管理
在评估新药疗效的同时，安全性是患者和医生最为关注的方面之一。ARTEMIS-001试验报告显示，risvutatug rezetecan的安全性特征与既往报告一致。
1. 常见治疗相关不良事件（TRAEs）
在所有接受至少一剂risvutatug rezetecan治疗的56名ES-SCLC患者中，最常见的3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs）主要集中在血液学毒性：
- 中性粒细胞减少症（Neutropenia）
- 白细胞减少症（Leukopenia）
- 淋巴细胞减少症（Lymphopenia）
- 血小板减少症（Thrombocytopenia）
- 贫血（Anemia）
这些血液学毒性均发生在至少10%的患者中。由于ADC药物的细胞毒性载荷通常是强效的化疗药物衍生物，因此出现可控的血液学毒性是预料之中的。临床上，医生会通过剂量调整、使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等支持性治疗手段来管理这些不良事件，以确保患者能够持续接受治疗。
2. 药代动力学特征
该研究还观察到，总抗体和ADC的药代动力学特征相似，细胞毒性载荷的暴露量相当低，这有助于降低全身毒性。药代动力学数据显示，药物暴露量随剂量呈比例增加，半衰期约为3至7天。
五、FDA孤儿药认定与突破性疗法认定的重要意义
FDA授予的孤儿药认定（ODD）和突破性疗法认定（BTD）对于risvutatug rezetecan的开发和患者的获取具有深远影响。
1. 孤儿药认定（ODD）
孤儿药认定授予那些用于治疗罕见疾病或病症的药物。在美国，罕见病通常指影响患者少于20万人的疾病。尽管SCLC并非绝对罕见，但由于其预后极差且治疗选择有限，符合“未满足的医疗需求”标准。获得ODD的好处包括：
- 市场独占期： 获批后可享受7年的市场独占期。
- 税收抵免： 临床试验成本可获得税收抵免。
- 加速审批： 有资格获得FDA的加速审批和优先审评。
2. 突破性疗法认定（BTD）
BTD旨在加速开发和审查用于治疗严重或危及生命的疾病的药物，前提是初步临床证据表明该药物在临床重要终点上比现有疗法有实质性改善。risvutatug rezetecan在复发/难治性ES-SCLC中展现出的高ORR和DCR，正是获得BTD的关键依据。
这两种认定均表明FDA认可risvutatug rezetecan在治疗SCLC方面的巨大潜力，并承诺提供更密集的指导和资源，以加快其上市进程。
六、risvutatug rezetecan的未来展望与潜在应用
risvutatug rezetecan的临床开发并非仅限于小细胞肺癌。B7-H3作为广谱的肿瘤相关抗原，使其在多种实体瘤中具有应用潜力。
1. 骨肉瘤适应症的突破
值得注意的是，risvutatug rezetecan已于2025年1月获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗接受过两线或更多既往治疗的复发/难治性骨肉瘤。骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，尤其多见于青少年，预后同样不佳，治疗选择有限。这一进展进一步证实了B7-H3靶向ADC在多种难治性癌症中的潜力。
2. SCLC的后续研究
针对SCLC，未来的研究将集中于更大规模的II期和III期临床试验，以确认其在更广泛患者群体中的疗效和安全性，并探索其在一线或维持治疗中的联合应用潜力。
七、小细胞肺癌患者的用药选择与获取渠道
对于正在与小细胞肺癌抗争的患者及其家属而言，了解最新的药物信息和治疗进展至关重要。risvutatug rezetecan的临床数据带来了新的希望，但由于其尚未正式获批上市，患者目前主要通过临床试验或特定的药物信息获取渠道了解和使用。
在等待新药上市的过程中，患者应积极与主治医生沟通，评估自身的病情是否符合临床试验的入组标准。对于国内尚未上市的创新药物，许多患者会选择通过合法的海外用药选择来获取，例如国际医疗服务平台提供的药品代购与直邮服务。
风险提示： 任何创新药物，尤其是在临床试验阶段的药物，都存在不确定性。患者在考虑使用任何非标准治疗方案前，务必咨询专业的肿瘤科医生，并充分了解药物的疗效、副作用及潜在风险。如果您对包括risvutatug rezetecan在内的前沿抗癌药物的价格、购买渠道或用药咨询有疑问，可以通过专业平台获取支持。
总而言之，risvutatug rezetecan的孤儿药和突破性疗法认定，是小细胞肺癌治疗领域的一个里程碑事件。它不仅验证了B7-H3作为ADC靶点的可行性，也为这种侵袭性癌症的患者群体带来了急需的、具有高缓解率的治疗新选择。
