乳腺癌，作为全球女性健康面临的头号威胁，其高发病率和显著的分子与临床异质性，使得每一次科研突破都备受瞩目。尽管靶向治疗和免疫疗法在过去几十年间取得了长足进步，但乳腺癌的复发和转移问题依然是临床上亟待解决的难题，这促使科学家们不断深入探索其复杂的生物学机制。
传统的基因测序方法往往局限于已知癌基因的特定突变，难以全面捕捉基因组中更为复杂的变异，例如基因组重排。相比之下，全基因组测序（WGS）以其能够全面揭示完整基因组变异信息的优势，正逐渐成为解析乳腺癌发病机制、挖掘潜在生物标志物的关键技术。然而，尽管大量癌症基因组数据已被生成，但由于缺乏与患者临床记录的深度整合，这些宝贵数据的临床价值尚未得到充分发挥。
迄今最大规模乳腺癌WGS研究：揭示基因组全景
近期，由美国Inocras公司、韩国成均馆大学等机构组成的国际研究团队，在《自然》（Nature）杂志上发表了一项具有里程碑意义的研究。他们对1,364例乳腺癌患者样本进行了大规模全基因组测序（WGS）分析，并结合详细的临床记录和转录组测序数据，进行了系统而深入的整合分析。这项研究不仅是迄今为止规模最大的乳腺癌全基因组测序研究，更在多个层面刷新了我们对乳腺癌基因组的认知。
研究团队共识别出超过1,090万个体细胞突变，包括单核苷酸变异（SNV）、插入缺失（indel）和结构变异（SV）。这些发现不仅确定了新的乳腺癌驱动基因、复发性基因融合事件、结构变异和拷贝数改变，更令人震惊的是，研究揭示了基因组不稳定性可能在肿瘤确诊前数十年就已经发生，为阐明癌变早期启动机制提供了重要线索。此外，研究还将多种模式化的基因组特征（如突变特征、同源重组缺陷等）与临床结局紧密关联，凸显了它们作为预测性生物标志物在评估靶向治疗、化疗疗效等方面的巨大潜力。这项研究无疑为乳腺癌的精准诊疗提供了重要的理论依据和实践指导。
新驱动基因的发现与肿瘤异质性
研究团队对韩国CUBRICS队列中的1,364例乳腺癌患者样本进行了WGS分析，共鉴定出10,929,118个体细胞突变，包括8,935,132个单核苷酸变异（SNV）、1,785,446个插入缺失（indel）和208,540个结构变异（SV）。值得注意的是，不同样本和分子亚型间的肿瘤突变负荷（TMB）存在显著差异，其中基底样肿瘤的TMB最高，这提示了不同亚型乳腺癌在基因组层面的独特特征。
通过IntOGen分析流程，研究团队识别出41个乳腺癌驱动基因。除了TP53、PIK3CA等经典的驱动基因外，他们还首次发现了BCL11B、RREB1、RAF1、SPECC1这4个新的驱动基因。这些新基因可能通过调控染色质重塑、关键信号通路等机制影响肿瘤的发生发展，为未来的药物研发提供了新的靶点方向。
研究还特别强调了TP53突变的重要性，它与基因组不稳定性、同源重组修复缺陷（HRD）以及肿瘤内异质性（通过MATH评分衡量）呈显著正相关。生存分析结果显示，高MATH评分与较差的总生存期相关，这提示肿瘤内异质性可作为潜在的预后指标。对于患者而言，了解这些基因突变信息，有助于医生更准确地评估疾病进展和选择治疗方案。
图1. 乳腺癌的驱动基因
突变特征与靶向治疗的关联
研究团队进行了全面的突变特征分析，深入探究了驱动乳腺癌基因组改变的突变过程。结果显示，共识别出17个SNV特征、9个indel特征和6个SV特征。其中，时钟样特征（如SBS5、ID1、ID2）几乎存在于所有样本中，而部分特征则仅在高TMB样本中富集。
同源重组修复缺陷（HRD）相关的突变特征（包括SBS3、ID6、SV3等）尤其引人关注，因为它们可作为PARP抑制剂治疗的潜在生物标志物。在接受蒽环-环磷酰胺辅助化疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，HRD患者的无病生存期显著优于同源重组修复正常（HRP）患者。这意味着，对于携带HRD特征的乳腺癌患者，PARP抑制剂如奥拉帕利（Olaparib）或尼拉帕利（Niraparib）可能带来更好的治疗效果。此外，APOBEC相关突变特征（SBS2和SBS13）在乳腺癌中广泛存在，且东亚人群APOBEC3A/B生殖系缺失频率显著高于欧洲人群。尽管该缺失并非强癌症易感变异，但其携带者肿瘤TMB更高、APOBEC相关突变特征更显著，这可能影响免疫治疗的反应。
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图2. 乳腺癌突变特征
结构变异与融合基因：致癌机制的新视角
为了全面绘制乳腺癌的结构变异（SV）图谱，研究团队生成了全基因组5Mb片段间的DNA互作图，并分析了大规模拷贝数扩增模式。结果显示，在208,540个SV中，局部染色体内重排占主导（78.2%），同时存在多种高频重排与融合事件，如8号与11号染色体的易位。
特别值得关注的是，与ERBB2基因位点相关的染色体间易位也很常见。这种易位可能通过“增强子劫持”机制，将远端的超级增强子易位至其邻近区域，从而异常激活ERBB2的表达。这一发现为理解致癌基因的调控失调提供了新视角，也解释了部分HER2阳性乳腺癌的发生机制。研究团队还发现了与SV相关的28个基因截断事件，包括已知抑癌基因RB1、PTEN等，进一步证实了它们在乳腺癌中的抑癌作用。
此外，研究鉴定出多个重复性融合基因，如管腔型乳腺癌中的MIPOL1–TTC6、CEP112–PRKCA和CCDC170–ESR1融合，以及基底样乳腺癌中的BCL2L14–ETV6和AGO2–PTK2融合。其中部分融合基因与治疗耐药相关，大多数呈克隆性或近克隆性，提示可能参与肿瘤发生。NRG1基因也频繁受SV影响，形成的致癌融合频率高于既往报道，这可能为靶向NRG1融合的治疗策略提供依据。
图3. 全基因组SV图谱
拷贝数改变与乳腺癌的早期进化
局部扩增是许多人类癌症中的显著特征，通过增加短段DNA（≤3 Mb）的拷贝数来影响肿瘤的发生。在乳腺癌中，最常见的局部扩增区域位于8号、11号和17号染色体，涉及ZNF703、FGFR1、CCND1和ERBB2等已知癌基因。超过40%的局部扩增由染色体外DNA（ecDNA）形成，这提示了ecDNA在肿瘤进化中的重要作用。
在HER2阳性乳腺癌的治疗反应评估中，对于接受新辅助TCHP（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗等）治疗的患者，达到病理完全缓解（pCR）的患者具有更高的ERBB2表达和更频繁的ERBB2局部扩增。研究发现，ERBB2拷贝数≥33预测pCR的精准度高于IHC 3+，这为HER2阳性乳腺癌的治疗选择提供了更精确的生物标志物。此外，达到pCR的病例中，染色体碎裂事件更富集。
除了局部扩增，长片段（＞1 Mb）扩增在乳腺癌中也十分常见。时序分析表明，多数复发性长片段拷贝数改变（CNA）在分子时间的早期阶段（约20%）就已获得，比临床诊断可能早数十年，是乳腺癌进化中的早期事件。其中，8q21.13区域（包含MYC癌基因）和9p23区域的扩增，与不良预后相关。这些发现强调了早期基因组改变在乳腺癌发生发展中的关键作用，也为早期筛查和干预提供了新的思路。
图4. CNA在乳腺癌中的临床和进化意义
WGS衍生的生物标志物：精准治疗的未来
最后，研究团队通过整合基因组数据与临床记录，分享了WGS衍生的多个指标在预测不同治疗反应中的价值。结果显示，在一线抗HER2治疗中（HER2阳性患者），MATH评分升高与较差的无进展生存期（PFS）相关。这表明肿瘤内异质性不仅是预后指标，也可能影响靶向HER2药物的疗效，例如图卡替尼（Tucatinib）等。
在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中（激素受体阳性患者），高TMB（≥1.7/Mb）和高HRD评分均与更差PFS相关，且HRD是预测治疗PFS的最强指标，其风险比高达10.20。此外，PTEN突变可能对治疗产生负面影响。这些发现为CDK4/6抑制剂的临床应用提供了更精细的指导，帮助医生筛选出最可能受益的患者群体，避免不必要的治疗和副作用。
这项大规模研究的成果，不仅加深了我们对乳腺癌基因组复杂性的理解，更重要的是，它为临床实践带来了直接的指导意义。通过WGS技术，我们可以更早、更准确地识别出潜在的驱动基因、突变特征和预后生物标志物，从而为每位乳腺癌患者量身定制最有效的治疗方案，真正实现精准医疗。
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图5. 基于WGS的生物标志物用于转移性乳腺癌的一线治疗
综上所述，这项研究通过对大规模、临床注释完整的乳腺癌队列进行WGS，系统、深入地描绘了乳腺癌的基因组全景，并建立了基因组特征与临床结局之间的多层次关联。它不仅扩展了我们对驱动事件、SV和拷贝数演化时序的认识，更提供了多个可直接应用于临床的生物标志物。这些研究结果为乳腺癌的精准诊断、治疗方案选择及预后评估提供了重要支撑，预示着乳腺癌治疗将迈入一个更加个性化和高效的新时代。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09812-3
