奥希替尼耐药后，EGFR突变肺癌患者路在何方？
对于携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，靶向药物的出现无疑是革命性的。其中，第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib，商品名：泰瑞沙）凭借其卓越的疗效和对T790M耐药突变的有效性，已成为一线治疗和二线治疗的标准选择。然而，一个严峻的现实摆在所有患者和医生面前：几乎所有患者最终都会对奥希替尼产生耐药，导致疾病进展。当耐药发生后，后续治疗选择非常有限，这成为临床上一个亟待解决的巨大挑战。
在这样的背景下，科学家们正不懈探索全新的治疗策略。近期，发表在权威期刊《临床肺癌》（Clinical Lung Cancer）上的一项研究为我们带来了新的希望。根据1/2期Acclaim-1临床试验（NCT04486833）的最新数据，一种名为Quaratusugene ozeplasmid（又称Reqorsa）的新型非病毒基因疗法，在与奥希替尼联合使用时，于一小部分EGFR突变的晚期NSCLC患者中，展现出了令人鼓舞的安全性和可行性。
深入解读：Quaratusugene Ozeplasmid是什么？
Quaratusugene ozeplasmid并非传统的化疗或靶向药物，而是一种前沿的基因疗法。它的核心是一种名为TUSC2（肿瘤抑制候选基因2）的基因。TUSC2是一种天然存在于人体内的“抗癌基因”，它能够调控细胞周期、诱导细胞凋亡（程序性死亡），从而抑制肿瘤的生长。不幸的是，在许多肺癌细胞中，TUSC2基因的功能是缺失或受到抑制的。
该疗法的巧妙之处在于，它使用一种非病毒载体（一种特殊的脂肪微粒），将功能完好的TUSC2基因包裹起来，通过静脉输注的方式递送到全身的癌细胞中。一旦进入癌细胞，TUSC2基因就能重新“上岗工作”，恢复其抑制肿瘤的功能。这种“补充”抗癌基因的策略，为绕开传统的耐药机制提供了一条全新的路径。与病毒载体相比，非病毒载体通常具有更好的安全性，能降低免疫原性相关的风险。
Acclaim-1试验关键数据剖析：安全性与耐受性评估
对于任何一款新药，尤其是一种全新机制的疗法，安全性是首要考量。Acclaim-1试验的1期部分主要目的就是评估Quaratusugene ozeplasmid联合奥希替尼的安全性，并确定2期研究的推荐剂量（RP2D）。
该研究共纳入12名患者，他们被分为三个剂量组，分别接受0.06 mg/kg、0.09 mg/kg和0.12 mg/kg的Quaratusugene ozeplasmid治疗，同时每日口服80mg的奥希替尼。核心的安全性发现如下：
- 无剂量限制性毒性（DLT）： 在所有测试剂量水平中，均未观察到剂量限制性毒性。这是一个非常积极的信号，意味着该联合疗法在研究的剂量范围内具有良好的耐受性。
- 3/4级不良事件： 研究中观察到3例与治疗相关的3/4级（较严重）不良事件。其中，最低剂量组有1例患者出现中性粒细胞减少，0.09 mg/kg和0.12 mg/kg剂量组各有1例患者出现淋巴细胞减少。这些血液学毒性在肿瘤治疗中相对常见，临床上通常有成熟的管理方案。
- 常见不良事件： 最常见的不良事件包括延迟的输液相关反应（50.0%）、腹泻（41.7%）、肌痛（41.7%）、头痛（33.3%）、流感样症状（33.3%）和恶心（33.3%）。值得注意的是，输液相关反应可以通过使用类固醇、对乙酰氨基酚和苯海拉明等药物进行预处理来有效管理，并且其症状随着治疗周期的增加而减轻。
- 细胞因子释放综合征（CRS）： 在最高剂量组（0.12 mg/kg）中，有25%的患者经历了细胞因子释放综合征，这是一种与免疫激活相关的反应。所有CRS事件均得到了妥善处理。
基于这些数据，研究人员最终确定0.12 mg/kg为2期临床试验的推荐剂量。
初见疗效：为患者带来持久的疾病控制
尽管1期试验的样本量很小，主要目标是评估安全性，但研究者依然观察到了初步的疗效信号，这对于奥希替尼耐药的患者来说意义重大。
- 最佳总体缓解： 在12名患者中，有1名患者达到了部分缓解（PR），即肿瘤显著缩小。更令人鼓舞的是，另有8名患者实现了疾病稳定（SD），意味着他们的肿瘤停止了生长。
- 持久的无进展生存期（PFS）： 该研究中最引人注目的是部分患者获得了长期的疾病控制。具体来看：
- 那名获得部分缓解的患者，在数据截止时已经无疾病进展长达32个月。
- 两名获得疾病稳定的患者，也分别实现了长达9个月和22个月的无进展生存。
对于已经对奥希替尼耐药的晚期肺癌患者而言，能够实现如此长时间的疾病控制，充分显示了Quaratusugene ozeplasmid联合疗法巨大的治疗潜力。如果您对自身的治疗方案有疑问，或希望了解更多前沿疗法信息，可以尝试使用MedFind AI问诊服务，获取专业的AI分析与建议。
专家视角与未来展望
该药物的开发商Genprex公司总裁兼首席执行官Ryan Confer在新闻稿中表示：“我们相信Quaratusugene ozeplasmid是一种创新的基因疗法，可能使许多肺癌患者受益。我们很高兴看到这些数据发表并与科学界分享。” 他还强调：“我们相信，这种针对肺癌的新机制和新方法，加上其强大的安全性和早期疗效迹象，正在为抗击肺癌开辟新的天地。”
Acclaim-1试验的成功，不仅为奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者提供了一种潜在的新治疗选择，也验证了TUSC2基因疗法这一创新策略的可行性。随着2期临床试验的推进，我们将获得更多关于其疗效和安全性的数据。这一突破性的研究，为基因疗法在实体瘤治疗领域的应用增添了浓墨重彩的一笔。
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虽然Quaratusugene ozeplasmid目前仍处于临床研究阶段，距离正式上市还有一段路要走，但这项研究的积极结果为肺癌治疗的未来描绘了光明的蓝图。对于广大患者而言，及时获取并规范使用已获批的有效药物，如奥希替尼，是当前控制病情的关键。
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