癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，彻底改变了许多晚期癌症的治疗格局。然而，一个残酷的现实是，仍有超过50%的患者对当前的治疗反应不佳或完全无反应。这促使科学家们不断探索新的免疫靶点，其中，TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）蛋白被认为是继PD-1/PD-L1之后最有前景的靶点之一。但TIGIT单药治疗在临床试验中遭遇了重大挫折，引发了业界的广泛讨论。
本文将基于《Cell Death & Disease》期刊的最新综述，深入解析TIGIT介导的免疫抑制机制，分析TIGIT单药治疗失败的原因，并重点探讨TIGIT/PD-1双重阻断以及下一代创新疗法（如双特异性抗体和工程化CAR-T细胞）如何为癌症患者带来新的希望。对于正在寻求更有效海外抗癌药物获取渠道和前沿治疗方案的患者及家属而言，理解这些最新的临床研究进展至关重要。
TIGIT：免疫系统的“双重刹车”机制解析
免疫系统通过一系列复杂的信号通路来区分“自我”和“非我”，并确保在清除病原体或癌细胞的同时，不会攻击自身组织。免疫检查点蛋白就像是免疫细胞上的“刹车”，它们在维持自身耐受和预防自身免疫方面起着关键作用。然而，肿瘤细胞非常狡猾，它们会利用这些检查点通路来逃避免疫系统的识别和破坏。
TIGIT如何抑制抗癌免疫反应？
TIGIT是一种关键的免疫检查点受体，它在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达，通过两种主要的机制发挥免疫抑制作用，被称为“双重刹车”：
- 直接抑制信号： TIGIT包含一个ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif）结构域。当TIGIT与其配体（如PVR/CD155或PVRL2/CD112）结合时，会直接向免疫细胞内部传递抑制信号，降低T细胞的活化、增殖和细胞因子分泌能力，从而削弱其杀伤癌细胞的能力。
- 竞争激活信号： TTIGIT与另一种重要的激活受体CD226竞争相同的配体（PVR和PVRL2）。CD226被称为免疫系统的“油门”，负责传递激活信号。由于TIGIT对配体的亲和力通常高于CD226，TIGIT的表达会抢占配体，有效阻止CD226发出激活信号，进一步抑制免疫反应。
因此，肿瘤微环境中高表达的TIGIT能够有效地使免疫细胞“失能”，帮助癌细胞逃脱监控。
临床试验的挫折：TIGIT单药治疗为何效果不佳？
在临床前研究中，阻断TIGIT的单克隆抗体显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，当这些药物进入大规模三期临床试验时，结果却令人失望。
行业巨头的退出与挑战
近年来，多项针对TIGIT单抗的关键性三期临床试验结果不尽如人意。例如，罗氏（Roche）和百济神州（BeiGene）等行业巨头曾宣布退出或调整其TIGIT单抗的研发项目，这给TIGIT作为独立靶点的临床转化蒙上了一层阴影。
研究人员指出，尽管免疫检查点抑制剂治疗在临床前和临床测试中产生了一些有希望的结果，但仍有很大比例（>50%）的患者反应不佳或完全无反应。这种失败并非意味着TIGIT靶点本身无效，而是表明其作用机制的复杂性。
单药治疗失败的深层原因
专家分析，TIGIT单药治疗效果不佳的主要原因在于：
- 协同作用的缺失： TIGIT并非单独起作用。在许多癌症类型中，TIGIT的抑制作用是与另一个众所周知的“刹车”——PD-1协同发挥的。单独解除TIGIT的刹车，可能不足以克服PD-1带来的强大抑制作用。
- 肿瘤微环境的复杂性： 肿瘤微环境（TME）中存在多种免疫抑制因素和细胞类型（如调节性T细胞，Treg），TIGIT单药无法全面逆转这种复杂的抑制状态。
- 缺乏有效的生物标志物： 临床试验缺乏可靠的生物标志物来筛选出最有可能对TIGIT单药治疗产生反应的患者群体。
联合出击：TIGIT/PD-1双重阻断的巨大潜力
鉴于TIGIT单药治疗的困境，研究焦点迅速转向联合治疗策略，特别是TIGIT与PD-1的联合阻断。
为什么双重阻断是“改变游戏规则的因素”？
研究表明，同时阻断TIGIT和PD-1比单独阻断任何一个都有效得多。这种“组合拳”被发现在恢复免疫系统识别和摧毁癌细胞的能力方面更为有效。
机制优势：
- 多通路解除抑制： PD-1主要通过抑制T细胞的激活和效应功能来发挥作用；而TIGIT则通过直接抑制和竞争CD226配体来发挥作用。联合阻断可以从多个关键节点解除免疫抑制，实现更彻底的免疫激活。
- 更强的效应T细胞激活： 在许多肿瘤中，同时表达TIGIT和PD-1的T细胞（双阳性T细胞）往往是功能最受抑制的。联合疗法能够特异性地激活这群关键的抗肿瘤免疫细胞。
- 改善肿瘤微环境： 联合阻断不仅能增强效应T细胞的活性，还有望减少肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）数量，进一步增强抗肿瘤免疫反应。
这种联合策略的成功，促使制药行业将重点放在开发能够同时靶向这两个靶点的创新药物上，为对当前免疫疗法耐药的患者带来了新的希望。
展望未来：下一代TIGIT靶向疗法的创新策略
随着对TIGIT机制理解的加深，基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗领域已超越了传统的单克隆抗体，开始专注于开发更具针对性和效率的下一代策略。
1. 双特异性抗体（Bispecific Antibodies）
双特异性抗体是目前最受关注的创新方向之一。它们被设计成可以同时结合TIGIT和PD-1，从而实现“一药双靶”的效果。这种设计具有以下优势：
- 提高疗效： 通过在同一药物中结合两种阻断机制，可能实现比简单联合用药更高的协同效应。
- 简化给药： 减少患者的用药负担，提高依从性。
- 精确靶向： 确保两种抑制剂同时在肿瘤部位发挥作用。
2. 小分子抑制剂与肽基药物
传统的免疫检查点抑制剂多为单克隆抗体，分子量大，组织穿透性有限。研究人员正在积极开发小分子药物和基于肽的抑制剂来靶向TIGIT。
- 小分子药物： 具有更好的组织穿透性，更容易进入实体瘤内部，且生产成本可能更低。
- 肽基抑制剂： 具有潜力改善组织穿透性、降低免疫原性并具有更好的安全性。研究重点是发现和验证针对TIGIT的基于肽的抑制剂，以克服传统抗体的一些局限性。
3. 工程化细胞疗法（CAR-T）的突破
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中效果一直不理想，部分原因在于实体瘤微环境中的免疫抑制因素，包括TIGIT的“刹车”效应。
科学家们正在改造CAR-T细胞，使其能够抵抗TIGIT的抑制作用。例如，通过基因工程手段，使CAR-T细胞不再表达TIGIT受体，或表达一种能够中和TIGIT抑制信号的结构。这种“抗TIGIT刹车”的工程化CAR-T细胞有望使其对实体瘤更加有效，从而扩大细胞疗法的应用范围。
患者可以通过AI辅助问诊服务了解这些前沿的细胞疗法和临床试验信息，评估其适用性。
临床转化面临的关键挑战与患者须知
尽管TIGIT靶点展现出巨大的潜力，但将其成功转化为临床实践仍面临一些重大挑战，这些挑战直接关系到患者能否真正受益。
挑战一：寻找可靠的生物标志物
目前最大的挑战之一是“确定哪些患者将受益”，因为当前的试验缺乏可预测成功的可靠生物标志物。研究人员需要找到能够准确筛选出最有可能对抗TIGIT疗法产生反应的患者的分子标记。这可能包括TIGIT和PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的共表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）或特定的基因表达特征。
挑战二：优化联合治疗方案
TIGIT阻断的未来在于联合治疗。科学家需要进一步探索将TIGIT阻断与其他疗法结合的最佳策略，例如：
- 与其他免疫检查点结合： 如与靶向LAG-3等其他检查点的药物结合。
- 与癌症疫苗结合： 增强免疫系统的初始激活。
- 治疗“冷”肿瘤： 许多肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌）被称为“冷”肿瘤，缺乏免疫细胞浸润。TIGIT联合疗法需要证明其能够有效地将这些“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提高免疫治疗的响应率。
挑战三：安全性与免疫原性
双重或多重免疫检查点阻断可能会增加自身免疫相关副作用的风险。新一代药物（如双特异性抗体和小分子抑制剂）需要在提高疗效的同时，确保良好的安全性，并降低患者产生免疫原性反应的风险。
总结与展望
TIGIT作为癌症免疫治疗领域的关键靶点，其研究历程充满了挑战与希望。尽管单药治疗遭遇挫折，但TIGIT/PD-1联合阻断以及双特异性抗体、工程化CAR-T细胞等创新策略，正在为癌症患者开辟新的治疗路径。对于寻求国际先进治疗的患者而言，密切关注这些临床研究的最新进展，并了解如何安全、合规地获取海外新药，是提升治疗预后的重要一步。MedFind致力于提供最新的药物信息和治疗方案解读，帮助患者做出明智的治疗选择。
