胰腺癌（PC）恶性程度较高，进展迅速，但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。
KRAS是胰腺癌中最常见的基因组改变，占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活，并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2（密码子12），G12D和G12V是最常见的突变，其次是G12A/C/S（各2%）和G12L/F（<1%）。
由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而，开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中最具挑战性的目标之一。
令人鼓舞的是，最近已开发出几种结合KRAS的小分子（例如Sotorasib、Adagrasib）在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。
近日，一项单臂I/II期试验（NCT03600883）开展以评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性（这些患者之前接受过至少一次全身治疗），最新的临床研究数据发布在NEJM上。研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。
该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第二阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。
研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。这些患者中，55%在初次诊断时已处于癌症晚期（IV期），所有患者在入组时都患有转移性疾病，79%的患者已经接受过两次以上的治疗。
研究中，所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周，66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗，21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗，以获取更多的临床益处。36名患者（95%）因病情恶化等原因停止治疗，其中26人死亡或退出试验，没有接受后续的抗癌治疗；其余10名患者中的大多数接受了化疗。
从生存结果来看，中位无进展生存期为4.0个月，36.1%的患者超过了6个月；中位总生存期为6.9个月，19.6%的患者超过了12个月。
从疗效来看，79%的患者肿瘤有不同程度的缩小，21%的患者有部分反应，反应的中位时间为1.5个月，反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期，有2名患者继续接受治疗，持续治疗时间约为10个月。
在安全性方面，所有患者都有不同程度的不良反应，其中16名患者（42%）报告了研究者认为与治疗相关的不良反应；6例（16%）的严重程度为3级。最常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳（各2名患者）。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。
这项研究表明，Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。值得注意的是，研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法，与之前的二线化疗相比，Sotorasib显示出更好的疗效。
另外，通过对接受KRAS G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析，研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。另有研究表明，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者，客观缓解率达到了43%。因此，Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。
参考文献：
Strickler J H, Satake H, George T J, et al. Sotorasib in KRAS p. G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 33-43.
