胃癌与胃食管交界处腺癌：精准治疗的新突破
胃癌及胃食管交界处癌（G/GEJC）因其高度异质性和复杂性，一直是临床治疗的巨大挑战。尽管近年来治疗手段不断进步，但晚期患者的预后仍不容乐观。然而，随着精准医疗时代的到来，生物标志物指导下的靶向治疗正为特定患者群体带来显著的生存获益。其中，成纤维细胞生长因子受体2亚型IIIb（FGFR2b）作为一种新兴的生物标志物，正受到广泛关注，并有望成为胃癌精准治疗的新靶点。
目前，针对FGFR2b的创新型单克隆抗体贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）已进入3期临床研究阶段。FGFR2b蛋白在胃癌中的过表达及其在多种致癌信号通路中的关键作用，使其成为极具吸引力的治疗靶点。本篇文章将深入探讨FGFR2b在晚期G/GEJC中的潜在预后作用、作用机制、检测方法，并展望其在精准治疗中的未来前景。
FGFR2b：胃癌发生发展的关键驱动因素
- 研究表明，约38%的胃及胃食管交界处癌中存在FGFR2b过表达，并在肿瘤发生发展中扮演重要角色。
- 可通过免疫组织化学（IHC）检测FGFR2b，这使其成为潜在的精准医疗靶点。
- 靶向FGFR2b的单克隆抗体贝玛妥珠单抗正在3期FORTITUDE试验中进行评估，有望为患者提供新的治疗选择。
- 未来需要进一步研究FGFR2b在G/GEJC生物标志物领域中的作用，以优化治疗策略。
胃癌治疗的现状与挑战
胃癌是全球第五大癌症相关死亡原因，每年夺走约66万人的生命，且男性发病率高于女性。尽管早期诊断和治疗有所改善，但晚期患者的5年相对生存率仍徘徊在3%-7%之间。传统的全身化疗仍是晚期G/GEJC的一线标准治疗方案，但其疗效有限且存在地区差异。
近年来，随着对癌症分子机制的深入理解，精准治疗已逐渐融入标准治疗方案。例如，对于HER2阳性患者，推荐使用曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗及化疗；HER2阴性患者则可考虑纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。此外，Claudin 18.2（CLDN18.2）也已成为新的可靶向生物标志物，佐妥昔单抗（zolbetuximab）已获批用于HER2阴性CLDN18.2阳性G/GEJC患者。然而，这些精准疗法仅惠及有限的患者群体（HER2阳性20%-22%，PD-L1阳性30%-60%，MSI-H 6%-23%，CLDN18.2阳性33%-38%）。因此，发现新的预测性生物标志物对于扩大精准治疗的适用范围至关重要。
FGFR2b的分子机制与致癌作用
FGFR2b是一种酪氨酸激酶受体，其异常激活在约38%的晚期G/GEJC患者中可见。当配体特异性结合FGFR2b时，会激活下游致癌信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，从而促进细胞增殖、肿瘤生长、血管生成和转移。值得注意的是，FGFR2b作为跨膜蛋白，与FGFR2基因异常（融合、重排、突变）是不同的靶点。在G/GEJC中，FGFR2基因扩增并不常见，但FGFR2b蛋白过表达却相对普遍，这进一步支持了FGFR2b作为独立治疗靶点的潜力。
FGF/FGFR信号通路在细胞生长、增殖、分化、血管生成和存活中发挥关键作用。FGFR2b亚型通过FGFR2基因D3区外显子8的选择性剪接产生，并特异性结合角质形成细胞生长因子（KGF）配体亚群（FGF3、7、10、22）。FGF7的激活可导致FGFR2b降解和细胞增殖，而FGF10则促进细胞迁移和受体再循环。FGFR2b信号传导和内吞作用的异常可能与癌细胞的迁移和侵袭密切相关。
图1：FGFR2b的结构与信号通路示意图
FGFR2b在胃癌中的预后价值与检测方法
尽管早期研究对FGFR2b的预后价值存在争议，这主要源于检测方法和评分标准的差异，但一项迄今为止规模最大的全球性评估研究（涵盖37个国家的3782份肿瘤样本）证实，约38%的患者存在FGFR2b蛋白过表达（任何2+/3+肿瘤细胞染色），若以≥10%的肿瘤细胞出现2+/3+染色为阈值，发生率约为16%。该研究强调了标准化检测方法的重要性。
贝玛妥珠单抗是首个人源化、去岩藻糖基化的IgG1单克隆抗体，通过竞争性抑制FGF配体结合来阻断FGFR2b信号，并增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。2期FIGHT试验和正在进行的3期FORTITUDE研究（NCT05052801和NCT05111626）均证实了贝玛妥珠单抗在FGFR2b阳性G/GEJC患者中的潜在临床获益。值得注意的是，FIGHT试验的事后分析显示，无论FGFR2基因是否扩增，FGFR2b蛋白过表达的患者均能从贝玛妥珠单抗治疗中获益，这进一步强调了IHC检测蛋白过表达的重要性。
在FIGHT试验中，FGFR2b蛋白过表达≥10%肿瘤细胞的亚组患者获得了更显著的临床益处，无进展生存期和总生存期均有显著改善。例如，在该亚组中，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6组的总生存期（24.7个月）是安慰剂联合mFOLFOX6组（11.1个月）的两倍多（图2）。这些结果有力支持了FGFR2b蛋白过表达作为预测HER2阴性G/GEJC患者对抗FGFR2b疗法（贝玛妥珠单抗）应答的关键生物标志物。
图2：贝玛妥珠单抗在FGFR2b高表达患者中的生存获益
标准化FGFR2b检测：精准治疗的基石
在FIGHT和FORTITUDE临床试验中，筛选FGFR2b阳性患者的依据是VENTANA FGFR2b（FPR2-D）RxDx检测法。该免疫组织化学（IHC）检测采用小鼠单克隆抗体（FPR2-D克隆），特异性结合FGFR2b蛋白的胞外域，并根据染色强度分为0至3+。这种高灵敏度和特异性的检测方法，结合标准化的染色方案，为精准识别适合贝玛妥珠单抗治疗的患者提供了可靠工具。
图3：FGFR2b IHC染色强度示例
未来展望：多生物标志物策略与海外购药选择
随着G/GEJC中具有临床意义的生物标志物不断涌现，全面的生物标志物分析将为治疗方案评估提供宝贵见解。研究显示，FGFR2b阳性与PD-L1阳性、CLDN18.2阳性存在一定重叠，但仍有约40%的FGFR2b阳性肿瘤不表达其他可用于治疗的生物标志物，这凸显了FGFR2b作为独立靶点的独特价值。
肿瘤内异质性是G/GEJC生物标志物检测的常见挑战。研究发现，转移灶中FGFR2b过表达的比例可能高于原发肿瘤，且原发肿瘤内部也存在异质性。因此，建议对G/GEJC肿瘤进行多点活检，以更准确地反映整个肿瘤的生物标志物表达情况，降低假阴性风险。
目前，贝玛妥珠单抗是唯一进入后期临床开发阶段的靶向FGFR2b研究性治疗药物，但靶向FGFR2b的抗体-药物偶联物（ADCs）如BG-C137和ALK201也已启动首次人体研究。这些进展预示着未来G/GEJC患者将拥有更多治疗选择。
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FGFR2b蛋白过表达检测项目，基于免疫组化（IHC）平台，可有效指导胃及胃食管交界肿瘤患者的贝玛妥珠单抗等靶向FGFR2b治疗。通常仅需5张防脱白片，报告周期为5个自然日，为患者争取宝贵的治疗时间。
参考文献：
Smyth, Elizabeth C et al. “FGFR2b protein overexpression: An emerging biomarker in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma.” Cancer treatment reviews vol. 139 (2025): 102971. doi:10.1016/j.ctrv.2025.102971
