曾几何时，晚期黑色素瘤被视为难以治愈的绝症，患者的生存期极为有限。然而，随着医学的飞速发展，特别是免疫疗法的崛起，这一局面已彻底改变。如今，越来越多的晚期黑色素瘤患者不仅能延长生命，甚至有望实现临床治愈，重燃对生活的希望。这种转变，正如专家所言，是一场“革命”。
免疫疗法：黑色素瘤治疗的里程碑
在免疫检查点抑制剂问世之前，晚期黑色素瘤的治疗选择非常有限，主要依赖化疗和早期免疫药物如白细胞介素-2（IL-2）。这些传统疗法的响应率普遍较低，且效果不持久。高剂量IL-2虽然能带来稍好的响应，但完全缓解率仅为2%-5%，且毒性较大，并非所有患者都能承受。
然而，早期免疫疗法的成功案例，预示着通过调动人体自身免疫系统对抗癌症的巨大潜力，为后续的重大突破铺平了道路。
免疫检查点抑制剂的突破
2011年，美国FDA批准了首个用于不可切除或转移性黑色素瘤的免疫检查点抑制剂——抗CTLA-4药物Ipilimumab（伊匹木单抗）。这项批准基于2010年的研究结果，显示其能将患者的总生存期延长约3.6个月。尽管Ipilimumab带来了希望，但其免疫相关不良事件也较为常见，有时甚至危及生命。
随后，抗PD-1疗法应运而生，并在晚期黑色素瘤的二线治疗中获得FDA批准。2014年9月，Pembrolizumab（帕博利珠单抗）获批，紧接着在2014年12月，Nivolumab（纳武利尤单抗）也获得批准。这些新型药物在疗效和安全性方面均优于Ipilimumab，响应率几乎翻倍，许多患者获得了持久的治疗效果。
这些药物的益处也延伸至一线治疗。即使是早期临床数据也显示，初治患者接受Pembrolizumab治疗后，5年生存率超过40%。
联合免疫疗法：更优的生存获益
研究发现，联合使用这些免疫检查点抑制剂能带来更显著的疗效。CheckMate 067试验是一项里程碑式的研究，比较了Nivolumab联合Ipilimumab与两种药物单药治疗在不可切除或转移性黑色素瘤患者中的一线疗效。这项研究的最终10年生存结果，进一步强调了免疫疗法在黑色素瘤治疗中的巨大进步。
在至少10年的随访中，接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的患者中位总生存期达到71.9个月，几乎是Nivolumab单药治疗（36.9个月）的两倍，更是Ipilimumab单药治疗（19.9个月）的三倍多。10年时，联合治疗组的患者生存率高达43%，而Nivolumab单药组为37%，Ipilimumab单药组为19%。
值得注意的是，联合治疗组的中位黑色素瘤特异性生存期甚至超过了120个月。尽管联合疗法可能增加3/4级免疫相关不良事件的风险（联合组63% vs Nivolumab组24.6% vs Ipilimumab组29.6%），但总体而言，Nivolumab联合疗法在晚期黑色素瘤患者中持续显示出显著的长期生存益处，为患者带来了“治愈”的可能。
目前，Nivolumab或Pembrolizumab单药疗法，以及联合免疫疗法，已成为晚期黑色素瘤的一线标准治疗方案。
靶向治疗：精准打击BRAF突变
除了免疫疗法，对于肿瘤含有BRAF V600激活突变的患者（约占皮肤黑色素瘤的40%-50%），联合靶向治疗也是重要的选择。这些组合包括达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）、维莫非尼（Vemurafenib）联合考比替尼（Cobimetinib），以及恩考拉非尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）。这些靶向药物能够精准作用于癌细胞的特定驱动基因，从而抑制肿瘤生长。
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最新进展与未来方向
尽管黑色素瘤治疗已取得巨大成功，但医学界仍在不断努力，以进一步改善患者预后。
- 新型免疫组合：2022年，FDA批准了Relatlimab（瑞拉利单抗）联合Nivolumab（纳武利尤单抗）作为不可切除或转移性黑色素瘤的新一线免疫疗法。Relatlimab是首个获批的LAG-3阻断剂，这项固定剂量组合（商品名：Opdualag）在RELATIVITY-047 III期试验中显示，与Nivolumab单药相比，显著改善了患者的无进展生存期（中位10.1个月 vs 4.6个月）。
- 细胞疗法：2024年，FDA批准了首个用于实体瘤的细胞疗法——Lifileucel，用于治疗经特定免疫疗法或靶向疗法后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。这项突破性疗法在单臂研究中报告了31.5%的客观缓解率。
- 癌症疫苗：黑色素瘤疫苗也在积极研发中，包括一些处于III期临床试验的个性化新抗原疫苗。这些疫苗通过测序肿瘤DNA，在几周内定制出个性化疫苗，有望进一步增强免疫检查点阻断的效果。
优化治疗策略与解决未满足需求
尽管取得了显著进展，但仍有部分患者对免疫检查点抑制剂无响应，其原因尚不明确。研究人员正致力于理解哪些患者能从免疫疗法中获益，并探索针对无响应患者的二线治疗方案。此外，优化免疫疗法的治疗持续时间也是一个关键研究领域。CheckMate 067试验中的治疗持续时间不一，而最新数据表明，1年的治疗可能“既必要又充分”，超过2年的治疗可能不会进一步延长生存期，甚至可能带来风险。缩短治疗周期，在不影响疗效的前提下减少副作用，是未来的重要方向。
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总而言之，黑色素瘤治疗领域的巨大进步，特别是免疫疗法的出现，彻底改变了患者的命运。从曾经的绝望到如今的希望，这不仅是科学的胜利，更是无数患者重获新生的契机。了解这些进展，对于患者及其家属做出明智的治疗选择至关重要。通过MedFind的AI问诊服务，患者可以获得个性化的药物信息和诊疗建议。
