引言：Bezuclastinib在非进展期系统性肥大细胞增多症中的突破
系统性肥大细胞增多症（Systemic Mastocytosis, SM）是一种罕见的血液系统肿瘤，其特征是肥大细胞在骨髓、皮肤和其他器官中异常增殖和聚集。对于非进展期系统性肥大细胞增多症（Nonadvanced Systemic Mastocytosis, nSM）患者而言，尽管病情相对惰性，但长期症状控制不佳和疾病进展的风险仍然是巨大的挑战。近年来，针对驱动该疾病的关键靶点——KIT D816V突变的靶向药物研发取得了显著进展。
在 2025 年美国血液学会（ASH）年会上公布的 II 期 SUMMIT 临床试验（NCT05186753）数据显示，新型靶向药物Bezuclastinib在治疗非进展期 SM 患者中展现出突破性的疗效，不仅显著改善了患者的症状，更重要的是，它能够逆转关键的骨髓病理学指标。这一发现对于评估药物的深度缓解能力和疾病修饰潜力具有里程碑意义。本文将基于 SUMMIT 试验的详细数据，深入解析 Bezuclastinib 如何实现对 SM 骨髓病变的逆转，以及这对患者意味着什么。
什么是系统性肥大细胞增多症（SM）？
系统性肥大细胞增多症是一种由肥大细胞异常增生和活化引起的疾病。根据世界卫生组织（WHO）2022 年的分类，SM 主要分为以下几类：
- 惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）：最常见的类型，症状通常由肥大细胞释放介质引起，但器官功能障碍不明显。
- 骨髓肥大细胞增多症（BMM）：肥大细胞主要聚集在骨髓中。
- 闷烧型系统性肥大细胞增多症（SSM）：介于惰性型和进展期之间，具有较高的肥大细胞负荷，但尚未达到器官功能障碍的标准。
- 进展期系统性肥大细胞增多症（ASM, MCL, SM-AHN）：包括侵袭性SM、肥大细胞白血病等，预后较差。
非进展期 SM（nSM）主要涵盖 ISM、BMM 和 SSM。尽管这些患者的预期寿命通常接近正常人，但其生活质量常因严重的介质相关症状（如瘙痒、腹痛、腹泻、过敏反应等）而受到严重影响。传统的抗介质治疗往往难以彻底控制疾病的根本原因。
KIT D816V 突变：疾病的核心驱动力
超过 90% 的 SM 患者携带 KIT 基因 D816V 位点突变。KIT 是一种酪氨酸激酶受体，D816V 突变导致其持续激活，从而驱动肥大细胞的过度增殖和生存。因此，靶向抑制 KIT D816V 突变激酶活性，是治疗 SM 的关键策略。Bezuclastinib正是一种针对这一关键靶点的强效抑制剂。
Bezuclastinib的作用机制：精准靶向KIT D816V
Bezuclastinib 是一种口服的、高选择性的 KIT 抑制剂，尤其对 KIT D816V 突变具有强大的抑制活性。与第一代或第二代 KIT 抑制剂相比，Bezuclastinib 的设计旨在提高对 D816V 突变的特异性，同时减少对其他激酶的脱靶效应，从而有望提高疗效并降低潜在的副作用。
通过抑制异常激活的 KIT 信号通路，Bezuclastinib 能够直接作用于病灶肥大细胞，诱导其凋亡，并减少其在骨髓和组织中的聚集。这种机制上的精准打击，是实现骨髓病理学逆转的基础。
SUMMIT II期临床试验设计概览
SUMMIT 试验的第二部分旨在评估 Bezuclastinib 在非进展期 SM 患者中的疗效和安全性。入组患者必须符合 WHO 2022 分类中的惰性 SM、骨髓 SM 或闷烧型 SM，并且尽管接受了至少两种抗介质治疗，但症状控制仍不理想。
- 患者分组： 患者以 2:1 的比例随机分配，接受 Bezuclastinib 100 mg 每日一次加最佳支持治疗（BSC，n = 119）或安慰剂加 BSC（n = 60）。
- 治疗周期： 双盲治疗期持续 24 周。
- 主要终点： 从基线到第 24 周，肥大细胞增多症症状严重程度日记（MS2D2）总症状评分（TSS）的平均变化。
- 次要终点： 包括血清类胰蛋白酶水平降低 ≥ 50%、KIT p.D816V 变异等位基因频率（VAF）降低 ≥ 50%、骨髓肥大细胞负荷降低 ≥ 50% 等客观指标。
基线特征显示，两组患者的中位年龄约为 51-52 岁，大多数为女性，且主要诊断为惰性 SM（约 82%），大部分患者（约 77%）检测到 KIT p.D816V 突变。
核心发现一：骨髓病理学指标的显著逆转
SUMMIT 试验最引人注目的发现是 Bezuclastinib 能够显著改善甚至“正常化”患者的骨髓病理学特征。骨髓活检是诊断和评估 SM 严重程度的金标准，病理学指标的改善直接反映了疾病负荷的降低。
肥大细胞聚集与数量的惊人下降
肥大细胞在骨髓中形成聚集体（Aggregates）是 SM 的典型病理特征。数据显示，Bezuclastinib 组在第 24 周实现了显著的病理学缓解：
- 肥大细胞聚集体： 基线时，Bezuclastinib 组 74% 的患者存在肥大细胞聚集体，而安慰剂组为 78%。到第 24 周，Bezuclastinib 组这一比例急剧下降至 **13%**（n=101），而安慰剂组仍高达 60%（n=51）。这表明 Bezuclastinib 几乎清除了绝大多数患者骨髓中的肥大细胞病灶。
- 骨髓平均肥大细胞水平： 基线时，Bezuclastinib 组的平均肥大细胞水平为 18%，安慰剂组为 16%。到第 24 周，Bezuclastinib 组降至 **5%**（n=102），而安慰剂组仅轻微下降至 14%（n=50）。5% 的水平接近正常或非疾病状态。
骨髓细胞形态与纤维化的改善
SM 患者的肥大细胞通常呈现异常的纺锤形（Spindled-shaped）。此外，疾病进展可能伴随骨髓纤维化（Myelofibrosis）。
- 纺锤形肥大细胞比例： 基线时，Bezuclastinib 组平均 76% 的肥大细胞为纺锤形。第 24 周时，该比例降至 **50%**，而安慰剂组仍维持在 70%。
- 骨髓细胞密度（Cellularity）： Bezuclastinib 组的平均骨髓细胞密度从基线的 52% 降至第 24 周的 **40%**（安慰剂组为 49%），差异具有高度统计学意义（P < .0001）。这表明药物减少了骨髓中异常细胞的负荷。
- 骨髓纤维化： 在 Bezuclastinib 组中，基线时有 62% 的患者存在任何级别的骨髓纤维化（MF），到第 24 周，这一比例降至 **39%**。安慰剂组的变化则微乎其微。
研究者指出，许多接受 Bezuclastinib 治疗的患者的骨髓活检样本在治疗后看起来“正常”，甚至病理学家在不知情的情况下可能无法判断患者曾患有非进展期 SM。
核心发现二：分子和生物标志物的深度缓解
除了宏观的病理学改善，Bezuclastinib 在分子水平上也显示出强大的疾病修饰能力。
KIT D816V 突变频率的清除率
KIT p.D816V VAF 是衡量疾病负荷和治疗效果的重要分子指标。VAF 降低 ≥ 50% 被视为具有临床意义的分子学缓解。
- 在可评估的患者中，Bezuclastinib 组有 **97%** 的患者在第 24 周实现了 VAF 降低 ≥ 50%，而安慰剂组仅为 3%。
- 更值得关注的是，Bezuclastinib 组有 **30%** 的患者实现了 KIT p.D816V VAF 的不可检测（Undetectable）水平，这在安慰剂组中为 0%。
分子学缓解，尤其是突变频率的清除，预示着疾病的长期控制和潜在的治愈可能。
血清类胰蛋白酶水平的正常化
血清类胰蛋白酶（Serum Tryptase）是肥大细胞活化和负荷的生物标志物。正常水平通常低于 11.4 ng/mL，而 SM 患者常高于 20 ng/mL。
- 对于基线时血清类胰蛋白酶水平 ≥ 20 ng/mL 的患者（n=89），Bezuclastinib 组有 **83%** 的患者在第 24 周实现了水平正常化（降至 20 ng/mL 以下）。
- 对于基线水平 ≥ 11.4 ng/mL 的患者（n=104），有 78% 的患者实现了正常化。
类胰蛋白酶的快速和深度下降，与患者症状的显著改善相吻合，表明 Bezuclastinib 有效抑制了肥大细胞的介质释放功能。
CD25 和 CD30 表达的调节
CD25 和 CD30 是 SM 肥大细胞上异常表达的标志物，反映了肥大细胞的异常表型。Bezuclastinib 治疗后，这些标志物的表达也显著下降：
- Bezuclastinib 组的平均 CD25 表达从基线的 89% 降至第 24 周的 **23%**。
- CD30 表达从基线的 13% 降至第 24 周的 **3%**。
相比之下，安慰剂组的 CD25 和 CD30 表达在第 24 周分别上升至 93% 和 16%。这些数据进一步证实了 Bezuclastinib 能够有效驱动肥大细胞的调控和疾病负荷的减轻。
临床疗效与患者获益：高缓解率与诊断标准逆转
除了客观的病理学和分子学指标改善外，Bezuclastinib 也带来了显著的临床获益。
- 总缓解率（ORR）： 在可评估的患者中，Bezuclastinib 组的总缓解率高达 **91%**，而安慰剂组为 0%。
- 缓解类型： 在 Bezuclastinib 组中，完全缓解（CR）率为 67%，部分缓解（PR）率为 25%。
- 疾病稳定（SD）： 安慰剂组的疾病稳定率为 100%，而 Bezuclastinib 组仅为 9%。
最令人振奋的临床结果是，在第 24 周时，Bezuclastinib 组有 **55%** 的患者（n=100）不再符合 WHO 关于非进展期系统性肥大细胞增多症的诊断标准，而安慰剂组仅有 4% 的患者达到此标准。这意味着超过一半的患者在病理学上实现了“诊断逆转”，疾病状态得到了实质性的改变。
总结与患者展望：靶向治疗的新标准
SUMMIT II 期试验的骨髓病理学分析强有力地证明了 Bezuclastinib 在非进展期系统性肥大细胞增多症治疗中的巨大潜力。该药物不仅能有效缓解患者症状，更能从根本上清除骨髓中的病变肥大细胞，逆转疾病的病理学特征，并实现高比例的分子学缓解。
对于长期遭受 SM 症状困扰的患者及其家属而言，Bezuclastinib 提供了一种高效、精准的靶向治疗新选择。这种深度缓解能力，特别是对 KIT p.D816V 突变的高效清除，预示着患者可以获得更持久的疾病控制和更高的生活质量。
随着 Bezuclastinib 研发的推进，患者和医生将期待其早日获批上市。对于需要尽快获取这类创新靶向药物的患者，了解国际新药的审批进度和海外用药选择至关重要。通过专业的国际医疗平台，患者可以咨询关于 Bezuclastinib 等前沿药物的最新临床应用指导，并探索合规的获取渠道。
此外，由于 SM 是一种罕见病，不同地区的药物可及性和价格差异较大。患者在考虑治疗方案时，应综合评估药物的疗效数据、潜在的副作用以及药物的价格和购买渠道信息，以便做出最适合自身的治疗决策。
参考文献
- George T, Boggs N, Patel J, et al. The effect of bezuclastinib on the pathobiology of mastocytosis: changes in BM mast cells, tryptase, and KIT p.D816V variant allele frequency from the pivotal summit trial. Blood. 2025;146(suppl 1):1023. doi:10.1182/blood-2025-1023
- Rein L, Boggs N, Rose P, et al. Efficacy and safety results from the primary analysis of the pivotal summit trial: bezuclastinib in adults with non-advanced systemic mastocytosis. Blood. 2025;146(suppl 1):80. doi:10.1182/blood-2025-80
