胰腺导管腺癌（PDAC）以其高度侵袭性和极差的预后，长期以来一直是癌症治疗领域的巨大挑战。尽管医学不断进步，但对于大多数患者而言，标准化疗方案的疗效有限，靶向治疗和免疫治疗也未能像在其他恶性肿瘤中那样显著改善预后。然而，一项最新研究为约10%的KRAS野生型（KRAS-wt）胰腺癌患者带来了新的希望，尤其是在年轻群体中，发现其体内存在更多可药物靶向的基因变异。

研究发现：年轻KRAS野生型胰腺癌患者的独特分子特征

这项回顾性观察研究深入分析了224例PDAC患者的基因组变异，其中23.2%（52例）为KRAS野生型。研究结果令人振奋：KRAS-wt病例中，可靶向的TIER I-III级变异更为常见（23.1% vs 11.6%），且基因融合事件仅在KRAS-wt病例中被发现（9.6% vs 0%）。

早发性PDAC的靶向融合富集

更值得关注的是，研究进一步将KRAS-wt PDAC患者根据年龄划分为早发组（EO-PDAC，≤52.5岁）和晚发组（LO-PDAC，>52.5岁）。结果显示，早发性KRAS-wt PDAC患者的可药物靶向TIER I-III级变异频率显著更高（54.5% vs 14.6%）。特别地，可靶向基因融合在早发组中显著富集（36.4% vs 2.4%），这表明年龄是识别KRAS-wt PDAC中可靶向基因融合的关键临床因素。

图5

精准靶向治疗：ALK、BRAF、RET融合的临床意义

在KRAS野生型胰腺癌中，受体酪氨酸激酶（RTK）-RAS-MAPK信号通路中的基因变异尤为富集，包括涉及BRAF、ALK、ROS1、FGFR2、RET、MET和RAF1的点突变和基因融合。这些变异为靶向治疗提供了广阔前景。

ALK融合与洛拉替尼、阿来替尼

研究发现，ALK可靶向融合仅在KRAS-wt PDAC中检出。例如，有患者存在EML4::ALK融合。对于携带ALK融合的患者，第三代ALK抑制剂洛拉替尼 (Lorlatinib)已显示出临床获益。此外，阿来替尼 (Alectinib)等药物也对ALK融合阳性患者有效。

BRAF融合的治疗潜力

BRAF致癌突变在多种癌症中扮演关键角色，而BRAF融合（在约0.4%的PDAC中检出）也明显仅限于KRAS野生型肿瘤，预示着其在精准治疗中的潜力。

RET融合与塞普替尼

RET融合在PDAC中偶见，约占0.6%的病例。研究中的一个亮点是，一名36岁KRAS-wt早发性PDAC女性患者在检出RET基因融合后，接受RET选择性抑制剂塞普替尼 (Selpercatinib) 治疗，获得了部分缓解并持续稳定长达33个月，充分证明了精准靶向治疗的巨大潜力。

MTAP缺失与PRMT5抑制剂

此外，研究还发现KRAS-wt早发性PDAC患者的MTAP基因缺失更为频繁。这一发现意义重大，因为近期临床数据显示，选择性PRMT5抑制剂对MTAP缺陷型PDAC具有抗肿瘤活性。

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优化诊断流程：基因检测指引未来

尽管全面基因组分析（CGP）对于识别这些罕见但可靶向的突变至关重要，但其技术复杂性和高成本限制了广泛应用。本研究的发现支持一种更优化的诊断流程：首先进行KRAS突变状态初筛，然后优先对52.5岁及以下、KRAS野生型的PDAC患者进行CGP。这种靶向方法不仅能提高资源利用效率，更能显著提升临床获益，为最有可能携带可靶向基因变异的年轻患者提供个体化治疗干预。

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