对于黑色素瘤患者而言，尤其是III期已切除的患者，如何准确评估复发风险并选择最佳治疗方案至关重要。近年来，液体活检技术中的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，在癌症管理中展现出巨大潜力。一项重要的临床研究——COMBI-AD试验，深入探讨了ctDNA在BRAF V600突变黑色素瘤患者中的预后价值，并评估了靶向药物达拉非尼（Daraphenib）联合曲美替尼（Trametinib）的治疗效果。
COMBI-AD试验：ctDNA在BRAF V600突变黑色素瘤中的预后作用
COMBI-AD是一项里程碑式的双盲、随机、3期临床研究，旨在比较达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂在已切除的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者中的疗效。该研究的生物标志物分析作为预设的探索性终点，聚焦于术后ctDNA检测能否有效预测患者的生存结局，从而识别出高复发风险和低复发风险的群体。
研究团队采用微滴数字化PCR（ddPCR）技术，精确检测患者血浆中的BRAF V600E或BRAF V600K ctDNA。通过对比基线ctDNA状态、肿瘤突变负荷（TMB）以及干扰素γ（IFNG）基因表达与生存结局之间的关联，揭示了ctDNA作为预后标志物的独特优势。
ctDNA检测结果：精准预测复发与生存期
在597份基线血浆样本中，有79份（13%）检测到ctDNA阳性。研究结果令人瞩目：
- 高复发风险： 基线ctDNA阳性的患者，与ctDNA阴性患者相比，具有更高的早期复发风险。
- 无进展生存期（PFS）： 在安慰剂组中，ctDNA阳性患者的中位PFS仅为3.71个月，而ctDNA阴性患者为24.41个月（HR 2.91）。在靶向药物治疗组中，ctDNA阳性患者的PFS为16.59个月，ctDNA阴性患者则达到68.11个月（HR 2.98）。
- 总生存期（OS）： 安慰剂组中，ctDNA阳性患者的中位OS为33.90个月，ctDNA阴性患者尚未达到（HR 3.35）。联合治疗组中，ctDNA阳性患者的OS为40.31个月，ctDNA阴性患者同样尚未达到（HR 4.27）。
这些数据清晰表明，较高的ctDNA值与更短的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）风险显著相关。此外，ctDNA与生存结局的关联性甚至强于IFNG基因表达或TMB。
靶向联合治疗的显著益处与ctDNA的指导价值
COMBI-AD研究进一步证实了达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗的显著益处。无论患者是高风险还是低风险群体，接受联合治疗的患者在RFS和OS方面均优于安慰剂组。这为BRAF V600突变黑色素瘤患者提供了强有力的治疗选择。
值得注意的是，ctDNA分子学复发或持续阳性的患者，其RFS显著短于基线阳性后转为检测不到或持续不可检测的患者。这提示我们，ctDNA检测不仅能用于基线风险评估，还能在辅助治疗期间监测微小残留病灶（MRD），指导后续治疗干预。
展望：ctDNA检测引领黑色素瘤精准治疗新时代
这项研究强调了采用ddPCR技术检测ctDNA在辅助靶向治疗前和随访期间评估MRD的重要性。通过ctDNA检测，医生能够识别出具有早期复发高风险的患者，并可能据此调整治疗策略，从而优化已切除III期黑色素瘤患者的管理，改善其长期预后。
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