子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种基因突变密切相关。然而，对于癌前病变阶段的分子特征，尤其是胚系和体细胞突变谱，我们仍知之甚少。一项最新研究深入探讨了子宫内膜癌前病变（EP）和子宫内膜癌（EC）中的基因变异，旨在全面揭示子宫内膜癌发生的分子机制，为早期诊断和精准治疗提供新的思路。
子宫内膜癌前病变：了解风险与分子特征
子宫内膜增生（EH）是一种常见的妇科疾病，表现为子宫内膜腺体和间质的异常增殖，可能进展为子宫内膜癌，特别是子宫内膜样亚型。绝经后女性患病率较高，主要症状为异常子宫出血。为了更好地评估风险和指导治疗，子宫内膜增生被分为非典型增生和典型增生（子宫内膜上皮内瘤变，EIN）。
研究发现，子宫内膜增生与子宫内膜癌的风险因素存在重叠，包括肥胖、无对抗雌激素治疗、他莫昔芬使用等。值得注意的是，子宫内膜上皮内瘤变与子宫内膜癌在分子层面具有显著共性，例如微卫星不稳定性以及PTEN、KRAS、CTNNB1等基因的突变。此外，在考登综合征和Lynch综合征（LS）患者中，子宫内膜上皮内瘤变的发病率更高。
Lynch综合征是与子宫内膜癌最常见的遗传性综合征，由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM等基因的胚系突变引起，这些基因在DNA错配修复中发挥关键作用。其突变可导致微卫星不稳定性，显著增加子宫内膜癌的易感性。
遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征也是导致子宫内膜癌易感性的重要因素，主要涉及BRCA1/2和CHEK2等肿瘤抑制基因的突变。这些基因产物参与DNA损伤应答和同源重组修复。尽管HBOC综合征主要与其他部位癌症相关，但研究表明，其相关基因的致病性变异在子宫内膜样癌和子宫内膜上皮内瘤变女性中也有发现。
研究方法：如何揭示基因奥秘
这项回顾性研究纳入了两个队列：205名子宫内膜癌前病变（EP）女性和39名子宫内膜癌（EC）女性。EP队列包括子宫内膜息肉、增生及异常子宫出血患者，平均年龄45.87岁。EC队列患者平均年龄65.20岁，多数为子宫内膜样组织学类型，且多处于早期阶段。研究人员从EP队列采集外周血样本进行胚系突变分析，从EC队列获取健康和肿瘤组织样本进行胚系和体细胞突变分析。
核心发现：胚系与体细胞突变图谱
胚系突变频率分析
在EP队列中，高达30.14%的患者检出胚系致病性变异（PVs）。具体而言，该队列中17.07%的患者携带致病性变异，13.17%的患者携带可能致病性变异。观察到的主要癌前病变为各类子宫内膜增生和子宫内膜息肉。最常见的变异基因包括CHEK2（4.39%）、SOS1（3.41%）、NBN（2.44%）和SLX4（1.95%）。此外，在2名子宫内膜息肉患者中检出POLE基因的致病性变异，在1名子宫内膜增生女性中检出与Lynch综合征相关的MSH6基因致病性变异。在EP队列中检出的18个HBOC相关致病性变异中，9个位于CHEK2基因，3个位于ATM基因，BRCA1、BRCA2、NF1、PALB2、RAD51C和RAD51D基因各检出1个。
图1
从EC队列的健康组织样本中，共在8个基因中检出致病性变异，分别是PMS2、CHEK2、PALB2、PTEN、ERCC2、NUP93、SLX4和WRAP53。在39名患者中，20.51%的患者至少携带一个被归类为致病性或可能致病性的变异。最常发生突变的基因是PMS2（5.13%），在2例病例中检出致病性变异。所有其他致病性变异均在单个患者中观察到。EC队列中7.69%的患者检出HBOC相关致病性变异。值得注意的是，无论在EP还是EC队列中，携带胚系致病性变异的患者与不携带该变异的患者之间，平均年龄均无显著差异，这表明这些变异不一定会导致癌前病变或癌症更早发生。
表1
表2
肿瘤组织体细胞突变分析
在EC队列患者的肿瘤组织中，63个不同的基因检出体细胞致癌性变异。值得注意的是，89.74%的肿瘤至少携带一个致病性或可能致病性的致癌性变异。最常见的变异基因是PTEN（58.97%）、PIK3CA（33.33%）、ARID1A（20.51%）和TP53（12.82%）。此外，在CTNNB1（5.13%）、POLE（5.13%）、PMS2（5.13%）、MSH2（2.56%）和MSH6（2.56%）基因中也检出具有临床意义的致癌性变异。肿瘤组织中体细胞致癌性变异检出情况的概述见图2。
图2
研究意义与临床启示
这项研究为子宫内膜癌前病变和子宫内膜癌的基因突变图谱提供了宝贵见解。在癌前病变中发现多种胚系致病性变异（尤其是HBOC相关基因），强调了对高风险个体进行综合基因检测的重要性。通过比较癌前状态和癌变状态的胚系及体细胞突变频率，我们能更深入地理解子宫内膜癌的发生发展过程。
尽管对子宫内膜增生的认识不断加深，但子宫内膜癌前病变（尤其是子宫内膜息肉）的分子特征仍有待深入研究。子宫内膜息肉作为一种局限性病变，其存在是子宫内膜癌的重要风险因素，且其中积累了与子宫内膜癌相关的体细胞驱动突变。本研究将子宫内膜息肉患者纳入EP队列，进一步证实了其在癌变过程中的分子关联。
鉴于Lynch综合征和HBOC综合征均与子宫内膜癌相关，但目前尚无针对子宫内膜癌前病变女性的明确临床定义指南，因此，对子宫内膜癌前病变进行更全面的基因检测显得尤为关键。这有助于早期识别高风险个体，指导个性化预防和治疗策略，从而改善患者预后。
正如预期，子宫内膜癌患者健康组织中的所有致病性变异在肿瘤组织中均有检出。本研究的子宫内膜癌队列中观察到的体细胞突变频率，在一定程度上与上述数据集中报道的总体突变频率一致。差异可能源于队列规模以及斯洛伐克共和国患者的同质性。值得注意的是，多个基因的突变频率与欧洲血统的子宫内膜癌患者更为接近（PTEN、ARID1A、PIK3RI、TP53、CTCF、KMT2B）。
本研究为子宫内膜癌前病变和子宫内膜癌中的胚系致病性变异图谱提供了有价值的见解。在癌前病变中检出多种致病性变异（尤其是HBOC相关基因），强调了对高风险个体进行综合基因检测的重要性。此外，通过比较癌前状态和癌变状态的胚系及体细胞突变频率，有助于更深入理解子宫内膜癌的发生发展。未来需要更大规模、地理上更多样化的队列研究来验证这些发现，并进一步阐明胚系变异在子宫内膜癌发病机制中的作用。
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图3
参考文献：
Kodada, D., Gergely, L., Krumpolec, P. et al. Multigene Analysis in Women with Precancerous Conditions of The Endometrium and in Patients with Endometrial Carcinoma. Bratisl. Med. J. 126, 1381–1387 (2025). https://doi.org/10.1007/s44411-025-00155-z
