胶质母细胞瘤治疗的挑战与新曙光
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤。由于其生长迅速、浸润性强以及易复发的特点，长期以来一直是神经肿瘤学领域最具挑战性的疾病之一。尽管医学界在手术、放疗和化疗等综合治疗方面取得了长足进步，但患者的总体预后仍然不甚理想，五年生存率极低。因此，探索更有效、更安全的创新治疗方案，成为全球科研人员和临床医生不懈努力的目标。
在这一背景下，靶向治疗和联合用药策略为胶质母细胞瘤的治疗带来了新的希望。近期，在2025年神经肿瘤学会（SNO）年会上公布的REGOMA-2（NCT06095375）I期临床研究数据，为特定分子亚型的胶质母细胞瘤患者带来了一个令人振奋的消息。研究初步结果显示，瑞戈非尼（Regorafenib）联合标准化疗药物替莫唑胺（Temozolomide）及同步放疗的方案，在治疗新诊断的MGMT启动子甲基化、IDH野生型胶质母细胞瘤患者中表现出良好的耐受性，为后续研究奠定了坚实的基础。
REGOMA-2研究：为特定患者群体量身打造
REGOMA-2是一项在意大利两个中心开展的剂量探索性研究，其核心目标是为特定分子特征的胶质母细胞瘤患者找到一个安全有效的联合治疗剂量。该研究精准地聚焦于MGMT启动子甲基化且IDH基因为野生型的患者群体。
- MGMT甲基化：这一生物标志物通常预示着患者对替莫唑胺这类烷化剂化疗药物的反应更佳。MGMT是一种DNA修复蛋白，当其启动子区域发生甲基化时，该蛋白的表达会受到抑制，使得肿瘤细胞修复化疗所致DNA损伤的能力下降，从而增强了化疗的杀伤效果。
- IDH野生型：与IDH突变型相比，IDH野生型胶质母细胞瘤通常恶性程度更高，预后也更差，是临床治疗中更为棘手的类型。
通过精准筛选患者，REGOMA-2研究旨在为这一预后较差的亚组人群探索新的治疗突破口。研究设计精巧，分为两个队列（Cohort A和Cohort B），以评估瑞戈非尼在不同治疗阶段介入的安全性。
研究核心发现：确定安全剂量与耐受性
作为一项I期临床试验，REGOMA-2的首要任务是评估联合用药的安全性，并确定瑞戈非尼的最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。MTD是指在不引起不可接受的严重毒副反应的前提下，患者可以耐受的最高药物剂量。这是后续II期、III期临床试验推荐剂量的关键依据。
队列A（辅助/维持治疗）的发现
队列A纳入了9名已经完成标准放化疗的患者，他们在辅助治疗阶段接受瑞戈非尼联合替莫唑胺的治疗。研究结果显示，在该队列中，即使瑞戈非尼的剂量提升至最高的160毫克，也没有患者出现剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）。DLT通常指在治疗初期发生的、足以阻止药物剂量继续增加的严重不良事件。这一结果表明，在辅助治疗阶段，瑞戈非尼与替莫唑胺的联合应用具有非常好的安全性。因此，研究确定队列A中瑞戈非尼的最大耐受剂量为160毫克。
队列B（同步治疗）的发现
队列B则探索了在新诊断患者的同步放化疗阶段就引入瑞戈非尼的安全性。该队列共纳入12名患者。在剂量水平3（瑞戈非尼120毫克）的6名患者中，有2名经历了DLT。具体包括：
- 1例3级高转氨酶血症（肝功能指标异常）
- 1例在放疗最后一天发生的4级血小板减少症（凝血功能显著下降）
基于“3+3”设计原则（即在一个剂量水平的3-6名患者中，若出现2名或以上DLT，则该剂量被认为超过MTD），研究确定队列B中瑞戈非尼的最大耐受剂量为120毫克。这一剂量被认为是未来II期临床试验中，瑞戈非尼与标准Stupp方案（替莫唑胺同步放化疗）联合使用的推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）。
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详细安全性数据与药物相互作用
除了关键的DLT数据，研究还全面评估了联合方案的整体安全性。总体而言，不良事件是可控的。
在队列A中：
- 1名接受剂量水平2（120毫克）治疗的患者因2级血小板减少而推迟了瑞戈非尼和替莫唑胺的给药。
- 1名接受剂量水平3（160毫克）治疗的患者出现了3级胃肠道毒性。
在队列B中：
- 在剂量水平1（80毫克）未观察到3-4级不良事件，显示了低剂量的良好安全性。
- 较高剂量组中观察到的不良事件包括1例3级高血压、1例3级高转氨酶血症和1例3级高胆红素血症。
- 值得注意的是，有1名患者因2级疼痛而减少了瑞戈非尼的剂量，但该事件未被判定为DLT。
此外，研究还进行了药代动力学（PK）分析，以探究两种药物同时使用时在体内的相互影响。结果显示，与单独使用瑞戈非尼相比，当其与替莫唑胺联合使用时，瑞戈非尼的血药浓度曲线下面积（AUC）显著降低（P = .038），几何平均比率为80%。这表明两种药物之间存在轻微的药代动力学相互作用，但这种相互作用的临床意义仍需进一步研究。
REGOMA-2研究的临床意义与未来展望
REGOMA-2研究的初步成功，为胶质母细胞瘤这一“不治之症”的治疗带来了新的思路。研究的主要作者、意大利威尼托肿瘤研究所的医学博士Giuseppe Lombardi及其同事在报告中总结道：“在队列B中确定的120毫克MTD，可被视为在II期试验中瑞戈非尼与标准Stupp方案联合使用的推荐剂量。”
这项研究的意义在于：
- 验证了联合方案的可行性：首次证实了靶向药物瑞戈非尼与标准放化疗方案联合在特定胶质母细胞瘤患者群体中的安全性与耐受性。
- 提供了科学的剂量依据：为后续更大规模的临床试验（II期）确定了安全、合理的用药剂量，这是新药研发流程中的关键一步。
- 为患者提供了新希望：对于MGMT甲基化、IDH野生型这一特定亚组的患者，该联合方案可能成为一种潜在的、更有效的治疗选择。
目前，研究团队正在对初步的疗效数据进行分析，我们期待未来能看到更多关于该方案在控制肿瘤生长、延长生存期方面的积极数据。随着研究的深入，瑞戈非尼联合替莫唑胺及放疗的方案有望改变胶质母细胞瘤的治疗格局。
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