引言
对于雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂的出现极大地改善了治疗前景。然而，耐药性的产生是临床实践中面临的重大挑战。近年来，随着对耐药机制研究的深入，一系列新型药物，特别是口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和PI3K/AKT通路抑制剂，在临床试验中取得了令人鼓舞的成果，为克服CDK4/6抑制剂耐药提供了新的方向。
Elacestrant (Orserdu)：为ESR1突变患者带来新曙光
口服SERD药物 Elacestrant（艾拉司群，商品名Orserdu） 的获批是近年来乳腺癌治疗领域的一大突破。基于关键的III期EMERALD试验数据，该药于2023年1月获得美国FDA批准，用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗后病情进展的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。
一项发表于《临床癌症研究》的探索性事后分析进一步揭示了Elacestrant的疗效潜力：
- 对不同基因突变背景的疗效：在同时携带 PIK3CA 和 ESR1 突变的患者中，Elacestrant组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，显著优于标准治疗组的1.9个月。在 PIK3CA 野生型患者中，这一优势更为明显，PFS分别为9.03个月对1.87个月。即使在预后较差的 TP53 突变亚组中，Elacestrant依然显示出获益。
- 对不同转移部位的疗效：最初有观点担心Elacestrant对内脏转移（如肝、肺转移）的效果。但数据显示，在伴有肝肺转移的患者中，Elacestrant组的中位PFS达到7.3个月（标准治疗组为1.9个月）。而在骨转移患者中，效果更佳，中位PFS长达9.1个月。
- 耐受性良好：作为一种基于内分泌治疗的药物，Elacestrant的整体耐受性良好，副作用相对较少，为患者提供了一种高效且生活质量更高的治疗选择。
PI3K/AKT通路抑制剂：多靶点联合出击
PI3K/AKT通路是ER+乳腺癌内分泌耐药的关键机制之一。针对该通路的抑制剂，尤其是对于携带 PIK3CA 突变的患者，展现了重要的临床价值。
Inavolisib (Itovebi)： 这款新一代PI3K抑制剂在III期INAVO120研究中表现出色。该研究创新性地将Inavolisib联合帕博西尼（Palbociclib）和氟维司群（Fulvestrant）作为一线治疗方案，用于高风险（辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内复发）的 PIK3CA 突变患者。结果显示，三联疗法显著改善了患者的PFS，并于2024年10月获得FDA批准。
Alpelisib (Piqray)： 作为首个获批的PI3Kα抑制剂，Alpelisib的疗效在BYLieve研究中得到进一步验证。该研究纳入了大量既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，结果证实Alpelisib联合氟维司群在该人群中依然有效，巩固了其在CDK4/6抑制剂失败后的二线治疗地位。
Capivasertib (Truqap)： 这是一款AKT抑制剂，其靶点不仅包括 PIK3CA 突变，还覆盖 AKT1 和 PTEN 基因改变。III期CAPItello-291研究显示，在内分泌治疗耐药后，Capivasertib联合氟维司群不仅在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的人群中显著延长了PFS，在总人群中也观察到了获益。尽管这类药物可能伴有腹泻、皮疹和高血糖等副作用，需要密切监测和管理，但其带来的生存获益是明确的。
临床治疗策略与选择
在为患者选择后续治疗方案时，医生通常会综合考虑多个因素。对一线治疗（如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗）的反应持续时间（DOR）是一个重要指标。通常认为，DOR较长的患者，在接受二线口服SERD等治疗时，可能获得更持久的疗效。此外，转移部位（如仅骨转移或伴有内脏转移）也是决策的关键。尽管如此，口服方案因其便利性，始终是临床上优先考虑的选项之一。
总而言之，Elacestrant、Inavolisib、Capivasertib等新药的问世，正逐步改变ER+转移性乳腺癌的治疗格局，尤其为CDK4/6抑制剂耐药后的患者提供了更多有效的武器，有望将这一“不治之症”转变为可长期管理的慢性疾病。如果您希望了解这些前沿药物的更多信息，包括获取渠道和参考价格，可以随时通过MedFind的AI问诊服务进行咨询。
