T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性极强的血液系统恶性肿瘤，虽然儿童患者的治愈率较高，但成人患者的预后依然不佳，长期生存率不足40%。更严峻的是，许多患者在接受高强度化疗或异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后仍会复发，或对标准治疗方案无效，这类复发/难治性T-ALL患者的中位总生存期仅约8个月，临床上迫切需要更有效、更安全的靶向治疗新策略。
T-ALL免疫治疗的困境与突破口
近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了巨大成功，但在T-ALL领域的应用却步履维艰。主要障碍在于，恶性T细胞与执行杀伤功能的CAR-T细胞（本身也是T细胞）表面抗原高度相似，导致CAR-T疗法在攻击肿瘤细胞的同时，也会攻击自身，引发“自相残杀”和T细胞发育不全等严重毒副作用。因此，寻找仅在肿瘤细胞上表达、而在正常T细胞上不表达的特异性靶点，成为T-ALL免疫治疗的关键。
近期，一项发表于《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）的重磅研究为T-ALL治疗带来了新的曙光。来自西班牙的研究团队将目光锁定在两个非泛T细胞抗原——CCR9和CD1a上，并成功开发出一种双靶点CAR-T细胞疗法，有望解决当前T-ALL治疗中抗原逃逸、制造困难和免疫毒性等核心难题。
精准锁定：CCR9与CD1a成为理想新靶点
研究人员首先对大量T-ALL患者样本进行了分析，发现：
- CCR9：在高达73%的T-ALL患者样本中呈高表达，在复发样本中的表达率更是攀升至92%。至关重要的是，CCR9在正常T细胞、造血干细胞及其他健康组织中几乎不表达，显示出极佳的安全性，是理想的治疗靶点。
- CD1a：主要在皮质型T-ALL中表达，约占所有T-ALL病例的30%。
将这两个靶点结合，可以覆盖约86%的T-ALL患者，从而显著扩大该疗法的适用人群。
双靶点CAR-T疗法：从实验室到临床应用的潜力
基于上述发现，研究团队构建了靶向CCR9的CAR-T细胞，并在体外及小鼠模型中证实了其强大的抗肿瘤活性。在植入了T-ALL患者肿瘤组织的（PDX）小鼠模型中，优化的CCR9 CAR-T细胞疗法使80%的实验小鼠病情得到完全缓解，效果显著。
为了进一步防止肿瘤因单一靶点丢失而产生的“抗原逃逸”（即肿瘤复发），研究人员开发了同时靶向CCR9和CD1a的双靶点CAR-T细胞。通过对比多种技术策略，他们发现“共转导”策略（即同时导入两种不同的CAR结构）在杀伤效率和抗原覆盖面上表现最佳。实验证明，这种双靶点CAR-T细胞能够有效清除表达任一抗原的白血病细胞，从而有效避免了单靶点治疗可能导致的复发风险。
研究结论与未来展望
总而言之，这项研究首次系统性地验证了CCR9作为T-ALL治疗靶点的安全性和有效性，并创新性地提出了CCR9/CD1a双靶点CAR-T细胞治疗策略。这一新疗法具备三大优势：
- 克服抗原逃逸：双靶点设计能有效应对肿瘤异质性，降低复发风险。
- 简化制造流程：无需复杂的基因编辑技术来敲除CAR-T细胞自身靶点，简化了生产过程，降低了监管和安全风险。
- 提高安全性：靶点选择精准，避免了对正常T细胞的攻击，有望实现自体CAR-T细胞的广泛应用。
这项前沿疗法为复发/难治性T-ALL患者带来了全新的治疗希望。虽然该疗法距离广泛临床应用尚需时日，但癌症治疗的探索从未停歇。对于寻求现有治疗方案或最新药物资讯的患者，MedFind提供专业的药物信息和AI问诊服务，帮助您了解更多治疗选择。
