引言
化疗是治疗肺癌的重要手段之一，但化疗耐药是临床实践中面临的巨大挑战，常常导致治疗失败和疾病复发。近期，一项突破性研究揭示了细胞内一个关键蛋白——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶（NADK）的突变，与肺癌细胞的化疗反应密切相关，为克服耐药性问题提供了新的视角和潜在的治疗靶点。
NADK的四聚体结构：决定其活性的关键
NADK是细胞内一种至关重要的酶，它的主要功能是催化生成NADP⁺，从而维持细胞内氧化还原平衡。这个平衡对于细胞的正常功能，包括能量代谢和对抗氧化应激，都至关重要。当NADK的活性发生改变时，会直接影响细胞内的活性氧（ROS）水平，进而可能影响癌细胞的生长和转移。
最新研究通过冷冻电镜技术发现，NADK蛋白的功能与其独特的四聚体结构（由四个单体蛋白组合而成）紧密相连。研究表明，一个稳定、完整的四聚体结构是NADK发挥其最高催化活性的前提。任何影响该结构形成的因素，都可能改变其功能。
图1 人类全长NADK的冷冻电镜结构
NADK突变如何影响肺癌化疗效果？
该研究的核心发现是，NADK基因上的特定突变能够显著改变其酶活性，从而影响肺癌细胞对化疗药物的敏感性。这些突变主要分为两类：
- 功能获得型突变（增强活性）：以
R45H突变为代表。这种突变会增强NADK的酶活性，导致细胞产生更多的NADPH，从而降低了对癌细胞有害的活性氧（ROS）水平。其结果是，肿瘤细胞生长更快，并且对化疗药物产生了更强的耐药性。 - 功能丧失型突变（削弱活性）：以
A330V和D314H突变为代表。这些突变发生在形成四聚体的关键界面上，破坏了其稳定结构，导致NADK活性显著下降。这使得细胞内ROS水平升高，从而抑制了癌细胞的生长和增殖，更重要的是，它显著增强了癌细胞对化疗的敏感性。
图2 四聚体界面突变影响癌细胞增殖并增强化疗反应
研究启示：为肺癌治疗开辟新思路
这项研究清晰地揭示了NADK的结构、活性与肺癌化疗耐药性之间的直接联系。这一发现具有重要的临床意义：
- 提供了新的生物标志物：检测肺癌患者的NADK突变状态，可能有助于预测其对化疗的反应，从而指导个性化治疗方案的制定。
- 揭示了新的治疗靶点：对于携带功能获得型突变（如R45H）的耐药患者，开发针对NADK的抑制剂可能成为一种有效的治疗策略，旨在恢复癌细胞对化疗的敏感性。反之，模拟功能丧失型突变的效果也可能成为一种新的治疗思路。
总而言之，靶向NADK为攻克肺癌化疗耐药问题开辟了一条全新的道路。随着研究的深入，未来有望开发出基于NADK靶点的新型药物，为肺癌患者带来更多希望。如果您对肺癌的最新治疗方案或耐药问题有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务获取更多信息。
