引言：T-ALL治疗面临的挑战
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性强的血液系统恶性肿瘤，占儿童ALL的15%和成人ALL的25%。尽管化疗在儿童患者中取得了高达80%的治愈率，但成人患者的治愈率却不足40%。特别是对于复发或难治性（R/R）的T-ALL患者，中位生存期仅约8个月，迫切需要更有效、更安全的创新治疗方案。
近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了巨大成功，但在T-ALL的治疗上却步履维艰。主要原因是T细胞肿瘤与正常T细胞共享表面抗原，导致CAR-T细胞在攻击肿瘤的同时，也会发生“自相残杀”（fratricide），严重影响疗效和安全性。因此，寻找T-ALL特异性、且在正常组织中低表达的新靶点，成为开发安全有效CAR-T疗法的关键。
CCR9：一个极具潜力的T-ALL新靶点
近期发表于《Journal of Hematology & Oncology》的一项研究，将目光投向了两个非泛T细胞表面抗原：CCR9和CD1a。CCR9是一种趋化因子受体，在正常人体组织中表达极为有限，主要在胸腺和部分小肠淋巴细胞中低水平表达，但在T-ALL肿瘤细胞上却高度表达。
研究团队通过对180例T-ALL患者样本的分析发现：
- 高达73%的初诊患者样本呈CCR9阳性。
- 在复发患者中，CCR9的阳性率更是攀升至92%。
- 重要的是，CCR9在患者的正常T细胞及造血干细胞中几乎不表达，这预示着靶向CCR9的治疗具有良好的安全性。
单靶点到双靶点：1+1>2的治疗策略
基于CCR9的靶点优势，研究人员首先开发了人源化的CCR9 CAR-T细胞。体外和体内实验均证实，CCR9 CAR-T能够有效识别并杀伤T-ALL肿瘤细胞，在小鼠模型中显著抑制了白血病的进展，甚至在4-5周内达到完全缓解。
然而，T-ALL具有高度的异质性。研究发现，单独靶向CCR9或CD1a（另一个T-ALL亚型靶点）分别只能覆盖73%和51%的患者。如果采用双靶点CAR-T疗法，同时靶向CCR9和CD1a，则可以将患者覆盖率提升至86%。这不仅扩大了治疗的适用人群，更重要的是，能够有效防止因单一抗原丢失而导致的肿瘤逃逸和疾病复发。
双靶点CAR-T疗法在异质性肿瘤中展现卓越疗效
为了验证双靶点策略的优越性，研究人员构建了包含不同抗原表达（双阳性、单阳性、双阴性）的混合肿瘤细胞模型。结果清晰地表明：
- 单靶点CAR-T只能清除表达相应抗原的肿瘤细胞，导致其他类型的细胞逃逸。
- 而CCR9/CD1a双靶点CAR-T则能“一网打尽”，彻底清除所有表达目标抗原的肿瘤细胞亚群。
在模拟临床真实情况的异质性白血病小鼠模型中，双靶点CAR-T疗法同样展现出远超单靶点治疗的肿瘤控制能力，显著延缓了肿瘤生长。
临床转化的潜力与展望
更令人鼓舞的是，研究团队成功利用T-ALL患者自身的T细胞，构建了功能强大的双靶点CAR-T细胞，并在体外实验中高效杀灭了来自患者的异质性白血病细胞，充分验证了该治疗方案的临床转化可行性。
总而言之，这项研究系统地确立了CCR9作为T-ALL安全有效新靶点的价值。通过将CCR9与CD1a联合，创新的双靶点CAR-T策略不仅极大地提升了靶点覆盖率，有效解决了肿瘤异质性和抗原逃逸这两大难题，还避免了传统CAR-T疗法中因靶向共享抗原而引发的严重副作用。这一突破性进展为T-ALL，特别是复发/难治性患者，提供了一个极具前景的精准免疫治疗新方向，为未来的临床应用奠定了坚实的基础。
