引言
对于乳腺癌患者而言，进行BRCA1/2基因检测是实现精准治疗和评估遗传风险的关键一步。BRCA基因的变异类型多样，除了常见的点突变，一种被称为“大片段重排（LGR）”的变异同样至关重要。这种变异有时会被常规检测方法遗漏，但其对治疗方案的选择有着决定性影响。本文将通过一个真实案例，深入探讨二代测序（NGS）技术如何精准检出BRCA2大片段重排，以及这一发现为乳腺癌患者带来的治疗新希望。
图1 摘自《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》
案例分享：NGS精准捕获BRCA2大片段重排
一位68岁的女性患者，临床诊断为乳腺浸润性导管癌，同时她还有胃癌手术史。为了制定更精准的治疗方案，医生建议她进行“BRCA1/2基因胚系突变检测”。
检测采用先进的二代测序（NGS）技术，结果报告显示，在患者的 BRCA2 基因中发现了一个重要的大片段重排突变（具体为chr13:g.32912256_32926746del）。该突变导致了BRCA2基因的11号至13号外显子整体缺失，这将严重影响蛋白的正常功能。
图2 患者报告检测结果
为了验证结果的准确性，技术人员通过IGV（Integrative Genomics Viewer）视图对原始测序数据进行了复核，清晰地观察到了该区域的拷贝数缺失，进一步证实了NGS检测结果的可靠性。
图3 患者LGR变异IGV视图
NGS技术检测LGR的可靠性有多高？
很多患者和医生可能会关心：NGS检测这种大片段重排突变靠谱吗？答案是肯定的。多项国内外研究已经证实，经过特殊优化的NGS技术在检测BRCA基因LGR方面，其准确性与被誉为“金标准”的MLPA方法学高度一致。
一项国内研究显示，利用NGS方法检测LGR与MLPA方法相比，一致性高达100%。另一项国外研究也得出结论，NGS检测BRCA1/2 LGR的敏感度和特异性均为100%。这充分说明，NGS不仅能一次性检测点突变和小的插入缺失，还能准确捕获大片段重排，为临床提供全面、可靠的基因变异信息。
图5 摘自NCBI GeneReviews-BRCA1 and BRCA2 Mutations
BRCA2突变对乳腺癌治疗的指导意义
检测出BRCA2大片段重排，对这位患者意味着什么？这主要体现在靶向治疗、化疗选择和遗传风险评估三个方面。
1. 靶向治疗新选择：PARP抑制剂
这是对患者最重要的信息。根据最新的NCCN（美国国家综合癌症网络）指南，无论乳腺癌的亚型如何，只要检出BRCA1/2胚系致病性突变，就强烈推荐使用 PARP抑制剂 进行靶向治疗。具体药物包括：
- 奥拉帕利 (Olaparib)
- 他拉唑帕利 (Talazoparib)
这意味着，该患者获得了一个高效的靶向治疗机会。对于考虑使用这些药物的患者，除了关心疗效，通常也会关注奥拉帕利或他拉唑帕利的价格、副作用以及在哪里购买等问题。MedFind等专业平台可以提供相关的药物信息和代购渠道咨询，帮助患者获取治疗所需药物。
图9 摘自乳腺癌NCCN指南
2. 提高化疗敏感性
BRCA基因在DNA损伤修复中扮演着关键角色。当其功能缺失时，肿瘤细胞的DNA修复能力会下降，从而对某些化疗药物更加敏感，尤其是铂类药物。因此，这一检测结果也提示，含铂方案的化疗可能对该患者有更好的疗效。
图10 摘自《乳腺癌铂类药物临床应用专家共识（2023版）》
3. 遗传风险评估与预防
由于检出的是胚系突变，这意味着该突变是可遗传的。患者的子女及其他血亲，有50%的概率携带相同的致病突变。建议其家人也进行BRCA基因检测，以便及早发现风险，并采取积极的健康管理和筛查措施，有效预防癌症的发生。
总结
通过本案例可以看出，对乳腺癌患者进行全面的BRCA1/2基因检测，特别是确保能够覆盖大片段重排（LGR）的检测，具有极其重要的临床价值。它不仅能揭示遗传性患癌风险，更关键的是为患者打开了通往 PARP抑制剂（如奥拉帕利、他拉唑帕利） 和铂类化疗等高效治疗方案的大门。如果您或您的家人是乳腺癌患者，请务必与您的主治医生探讨进行全面基因检测的必要性，以制定最适合您的个性化治疗策略。
