引言：肝细胞癌治疗面临的挑战
原发性肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，预计到2030年将导致超过百万人死亡。其中，肝细胞癌（HCC）是最主要的类型，占比高达75%-85%。由于早期症状不明显，超过半数的肝细胞癌患者在确诊时已属晚期，失去了最佳手术时机。尽管靶向治疗和免疫治疗为晚期患者带来了希望，但药物耐药性仍是临床治疗中的一大难题。因此，深入探索肝细胞癌的发病机制，寻找新的治疗靶点和克服耐药的策略，对改善患者预后至关重要。
什么是泛素特异性蛋白酶（USP）？
在我们的细胞内，有一个名为“泛素-蛋白酶体系统”（UPS）的精密“回收站”，负责降解和调控各种蛋白质，维持细胞的正常功能。而去泛素化酶（DUB）则像一个“管理员”，可以“拯救”本应被降解的蛋白质。泛素特异性蛋白酶（USP）是去泛素化酶中最大、最重要的一族，在肝细胞癌的发生、发展、转移和治疗中都扮演着复杂的角色。下面这张图表简要展示了它们在关键信号通路中的作用。
图1 DUB在HCC关键信号通路中的作用
多种USP如何“助纣为虐”，促进肝细胞癌进展？
研究发现，多种USP在肝细胞癌组织中异常高表达，它们通过稳定不同的癌蛋白，激活致癌信号通路，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移。
- USP1：在肝细胞癌中表达升高，与患者较差的生存率相关。它不仅能促进癌细胞生长，还可能影响靶向药仑伐替尼的疗效。
- USP2、USP4、USP5：这些USP同样在肝细胞癌中扮演着促癌角色，通过不同途径促进肿瘤恶性进展。
- USP7：能够增强肝细胞癌的“干细胞样特征”，使其更具侵袭性和自我更新能力，与不良预后密切相关。
- USP10：在促进肝癌转移中发挥作用，但也有研究表明其可能抑制肿瘤，具体机制仍需深入探索。
- USP11、USP14：均与肿瘤的血管浸润和不良预后相关，通过稳定关键蛋白促进癌细胞的增殖和转移。
- 其他USP（如USP8, USP13, USP21, USP25等）：它们也通过各自调控的信号通路，如Wnt/β-catenin、ERK等，共同参与了肝细胞癌的复杂发展过程。
值得注意的是，并非所有USP都是“坏蛋白”。例如，USP44在肝细胞癌组织中表达受到抑制，它反而具有抑制肿瘤进展的作用，这体现了USP家族功能的复杂性和多样性。
肝癌靶向药耐药？或许与泛素特异性蛋白酶（USP）有关
对于使用索拉非尼（Sorafenib）或仑伐替尼（Lenvatinib）等靶向药物的患者来说，获得性耐药是一个严峻的挑战。多项研究表明，特定的USP是导致耐药的关键因素。
- USP22：在肝细胞癌耐药机制中扮演着核心角色。研究发现，USP22的高表达与多种药物耐药相关。例如，它能上调ABCC1蛋白，导致细胞对索拉非尼产生耐药。更重要的是，敲低USP22能够显著提高仑伐替尼耐药细胞对药物的敏感性，促进癌细胞凋亡。这提示，靶向USP22可能是克服靶向药耐药的有效策略。
- USP29：通过稳定缺氧诱导因子HIF-1α，增强癌细胞的糖酵解能力，从而促进肝细胞癌对索拉非尼的耐药。
- USP1：如前所述，它能稳定c-kit蛋白（仑伐替尼的靶点之一），抑制USP1有望提高肝细胞癌对仑伐替尼的治疗敏感性。
靶向USP：肝细胞癌治疗的新希望
既然USP在肝癌进展和耐药中如此重要，那么抑制它们是否能成为新的治疗方法呢？答案是肯定的。目前，针对USP的抑制剂开发已展现出显著的抗癌潜力。
- P22077：一种
USP7抑制剂，在研究中显示出诱导癌细胞凋亡的能力，并与其他药物联用时表现出协同抗癌效应。 - D1：一种新型
USP10抑制剂，能有效抑制肝细胞癌细胞的生长。 - USP8i：一种
USP8抑制剂，与索拉非尼或多柔比星联合使用时，能更强效地抑制肿瘤增殖并诱导凋亡。
尽管目前针对肝细胞癌的特异性USP抑制剂研究尚处早期，但这些发现无疑为开发新一代靶向药物，特别是为解决耐药问题，开辟了全新的道路。
总结与展望
总而言之，泛素特异性蛋白酶（USP）是调控肝细胞癌发生、发展和耐药的关键分子。深入理解不同USP的功能，不仅有助于我们揭示肝癌的发病机理，更为临床诊断和治疗提供了新的靶点和思路。未来，开发更精准、高效的USP抑制剂，并探索其在克服仑伐替尼、索拉非尼等药物耐药中的应用，有望为广大肝细胞癌患者带来更有效、更个性化的治疗方案，显著改善其生存质量。
