引言
尽管现有的一线免疫疗法为转移性黑色素瘤患者带来了高缓解率和持久的疗效，但临床上仍有大量未被满足的需求。如何优化一线联合治疗方案、找到预测性生物标志物以实现个体化治疗，以及为治疗失败的患者开发更有效的二线策略，是当前黑色素瘤领域面临的核心挑战。本文将为您深入解读肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、T细胞受体（TCR）疗法和新抗原疫苗等前沿免疫治疗平台的最新进展，这些创新疗法有望重塑黑色素瘤的治疗格局。
黑色素瘤免疫治疗的当前困境
黑色素瘤一直是免疫治疗发展的最前沿阵地，许多患者因此获得了长期生存的机会。然而，一个无法回避的现实是，仍有相当一部分患者对一线治疗无应答或在治疗后出现疾病进展。此外，目前我们缺乏可靠的生物标志物来提前预测哪些患者能从治疗中获益，这使得治疗决策更具挑战性。因此，开发有效的二线治疗方案，为那些对现有免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、伊匹木单抗等）耐药的患者带来新希望，已成为当务之急。
TIL细胞疗法：利菲流塞尔(Amtagvi)的突破与局限
在众多二线治疗探索中，TIL细胞疗法取得了重大突破。其中，lifileucel (Amtagvi) 作为首款获美国FDA批准的TIL产品，为经治的黑色素瘤患者提供了全新的治疗选择。临床数据显示，在对免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中，TIL疗法能够达到30%至50%的缓解率。
然而，lifileucel (Amtagvi) 的临床应用也面临一些现实挑战：
- 严苛的患者条件： 目前的TIL疗法需要联合大剂量白介素-2（IL-2）使用，这对患者的身体状况、心肺功能有极高要求。
- 手术获取肿瘤： 治疗需要通过手术获取肿瘤组织来培养TIL细胞，对于仅有脑转移或骨转移等不适合手术的患者，则无法应用。
- 漫长的等待周期： 从保险审批、安排手术到长达5周的细胞生产制造，整个过程可能需要2到3个月。许多病情进展迅速的患者可能没有足够的时间等待。
为了克服这些障碍，研究人员正在积极探索改良方案，例如开发无需大剂量IL-2的下一代TIL产品（如在研药物OBX-115），以及缩短整体治疗的周转时间。
下一代细胞疗法：TCR-T与改良型TIL的潜力
除了TIL疗法，其他新兴的细胞疗法也展现出巨大的潜力，它们有望解决当前TIL疗法的部分局限性。
TCR-T细胞疗法： 这是一种与TIL类似的疗法，但其T细胞可以直接从患者的外周血中获取，无需进行肿瘤切除手术。在研药物IMA203是一款靶向PRAME抗原的TCR-T疗法，在HLA-A*02:01阳性的皮肤黑色素瘤患者中，初步数据显示其缓解率约为50%。更令人振奋的是，在治疗难度极大的葡萄膜黑色素瘤患者中，前15名接受治疗的患者中有10人出现缓解，显示出强大的治疗潜力。
改良型TIL疗法： 以OBX-115为代表的新一代TIL疗法，通过基因工程技术改良，可能不再需要大剂量IL-2支持，并允许使用活检样本进行细胞培养，这将大大拓宽TIL疗法的适用人群。
更多前沿探索：三联免疫与个体化疫苗
黑色素瘤的研究远未止步，更多创新策略正在临床试验中接受检验。
- 三联免疫疗法： 一项研究探索了伊匹木单抗 (Yervoy)、纳武利尤单抗和瑞拉利单抗 (Opdualag) 的三药联合方案，并创新性地加入了IL-6抑制剂sarilumab (Kevzara)来减轻毒性。结果显示，该方案在维持约60%高缓解率的同时，严重毒性事件发生率显著降低，为“高效低毒”的联合免疫治疗提供了新思路。
- 个体化mRNA疫苗： Moderna与默沙东联合开发的个体化mRNA癌症疫苗在辅助治疗领域备受瞩目。一项II期研究显示，在III期黑色素瘤患者中，该疫苗联合帕博利珠单抗 (Keytruda)相比单用帕博利珠单抗，能显著降低复发风险。相关的III期临床研究正在进行中。
未来展望：黑色素瘤治疗格局的演变
未来几年，黑色素瘤的一线治疗方案可能不会发生颠覆性改变，但治疗格局的演进将主要体现在二线及辅助治疗领域。以lifileucel (Amtagvi)为代表的TIL疗法、TCR-T疗法、溶瘤病毒（如在研药物RP1）以及个体化疫苗，将为经治患者提供更多有效的选择。如果这些疗法在二线治疗中表现出足够优异的数据，它们未来甚至有可能进入一线治疗领域，为初诊的转移性黑色素瘤患者带来更好的治疗选择。尽管前路仍有挑战，但这些前沿的临床研究无疑为攻克黑色素瘤带来了新的曙光。
