癌症，作为全球性的健康挑战，其早期发现对于提高患者生存率至关重要。近年来，一项名为液体活检（Liquid Biopsy）的创新技术正逐渐成为癌症早期筛查领域的焦点，预示着无创诊断新时代的到来。权威医学期刊《Communications Medicine》近期发表的一篇文章，深入探讨了液体活检的原理、应用前景、面临的挑战及最新研究进展，强调了其在癌症早期检测、精准诊断及个性化治疗中的巨大潜力。
液体活检技术：非侵入性诊断的独特优势
液体活检（Liquid Biopsy, LB）是一种革命性的非侵入性诊断方法，它通过采集患者的体液，如血液、尿液或唾液，来分析其中与肿瘤相关的生物标志物。这些标志物包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环游离DNA（cfDNA）中的肿瘤衍生片段（ctDNA）、微小RNA（miRNA）以及细胞外囊泡（EVs）等。它们能够全面反映肿瘤的基因组、转录组和蛋白质组特征，为癌症的诊断、分期、预后评估以及靶向药治疗指导提供关键信息。
相较于传统的组织活检，液体活检具有显著优势：
- 非侵入性： 无需进行创伤性穿刺取样，极大减轻了患者的痛苦和并发症风险。
- 动态监测： 能够实时、反复地监测肿瘤的进展和对治疗的响应，为医生调整抗癌药治疗方案提供及时依据。
- 全面解析肿瘤异质性： 通过检测体液中多种生物标志物，可以更全面地了解肿瘤内部的遗传多样性，这对于指导精准医疗尤为重要。
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“组学”平台助力液体活检在临床实践中的应用
在过去几十年中，随着蛋白质组学、脂质组学和代谢组学等“组学”方法的不断发展，癌症特异性改变的识别取得了显著进展。例如，在子宫内膜癌的早期检测中，子宫液中蛋白质水平的升高展现出高敏感性和特异性。同样，脂质组学研究也发现，血清脂质组浓度的变化可以作为胰腺癌等肿瘤存在的可靠指标。这些新兴的液体“组学”平台正为开发更准确、更少侵入性的癌症检测和监测方法铺平道路。
液体活检在晚期癌症管理中的重要作用
目前，ctDNA检测已被广泛推荐用于晚期癌症的基因分型。此外，治疗后ctDNA的清除程度可以作为评估治疗成功与否的重要指标。例如，在结肠癌（CRC）中，基于ctDNA的分子残留疾病（MRD）检测与复发风险及辅助化疗的潜在益处密切相关；化疗后早期ctDNA水平的降低预示着患者无进展生存期的改善。此外，液体活检还能通过检测血浆ctDNA中获得的体细胞耐药突变，指导晚期患者的治疗决策。在晚期乳腺癌（BC）的PADA-1试验中，研究人员通过检测血液中的ESR1突变水平，指导转移性雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者调整治疗方案。plasmaMATCH研究也证实，ctDNA监测晚期乳腺癌患者时，液体活检与组织测序之间具有高度一致性（96-99%），这进一步支持了液体活检在临床实践中的广泛应用。
早期癌症检测：液体活检面临的挑战与突破
尽管液体活检在晚期疾病中的应用已得到证实，但在癌症早期筛查中的应用仍面临挑战。主要原因在于早期肿瘤患者体液中肿瘤来源的分析物和遗传物质丰度较低，这可能导致检测灵敏度受限，易产生假阴性结果。此外，区分癌症相关信号与正常生理变化也十分困难。例如，健康个体中超过80%的cfDNA来源于造血细胞，这些细胞因衰老过程积累的体细胞突变（克隆性造血不确定潜能，CHIP）可能干扰早期癌症的检测。因此，提升早期癌症检测的敏感性和特异性是未来研究的重点。
液体活检在癌症早筛中的临床应用前景
近期研究显示，血浆液体活检在有症状患者的多癌风险分层中展现出巨大潜力。一项基于甲基化的检测方法对5000多名出现妇科、肺部或胃肠道恶性肿瘤非特异性症状的患者进行了前瞻性检测，其敏感性达到66.3%，特异性高达98.4%，并且在85.2%的病例中能准确识别原发部位。该测试的敏感性随年龄和癌症分期而增加。
另一项针对无症状平均风险人群的ctDNA血液检测试验表明，其对结肠癌I-III期的检测灵敏度高达87.5%，尽管在识别高级别癌前病变方面灵敏度较低，但仍证实了cfDNA用于非侵入性结肠癌筛查的可行性。
提升液体活检敏感性的创新策略
为克服低敏感性的局限，研究人员正在探索多种创新策略。其中之一是评估器官特异性生物流体，例如用于膀胱和肾脏恶性肿瘤的尿液，以及用于头颈癌的唾液。这些与肿瘤或其微环境直接接触的生物流体为癌症早期诊断和监测提供了更有利的途径。
近期一项研究还发现，通过检测血清化母乳（sBM）中的cfDNA可用于妊娠相关乳腺癌（PrBC）的筛查和早期检测。研究表明，sBM中的ctDNA变异能反映肿瘤中的ctDNA变异，且比同期血浆检测具有更高的灵敏度。这为哺乳期妇女的PrBC早期筛查提供了新的思路。
局部体液为多分析物生物标志物检测和早期癌症诊断提供了有前途的LB来源。图片来源：communications medicine
液体活检在癌症筛查计划中的未来展望
在普通人群中实施大规模癌症筛查计划时，确保高敏感性和特异性至关重要。基于ctDNA的早期检测方法需要大规模临床证据来验证其性能和临床实用性。尽管早期诊断不一定会直接影响癌症特异性死亡率，但对患者进行充分的随访和系列ctDNA检测对于患者分层和后续治疗决策具有不可或缺的价值。
总而言之，液体活检正凭借其独特的优势，逐步重塑癌症早期筛查的格局。随着技术的不断革新和临床应用的深入探索，我们有理由相信，在不远的将来，液体活检将成为癌症早期发现、精准诊断及个性化治疗不可或缺的工具，为更多癌症患者带来生命的希望，助力他们获得更及时、更有效的抗癌药治疗。
