小肠腺癌（Small Bowel Adenocarcinoma, SBA）是一种相对罕见但侵袭性强的恶性肿瘤。尽管其发病率低于结直肠癌，但预后通常较差，且常在晚期才被确诊。近年来，随着基因检测技术的进步，我们对SBA的分子生物学特征有了更深入的了解，特别是其与遗传性肿瘤综合征及特定基因突变之间的关联，这为靶向药治疗和抗癌药选择提供了新的方向。
小肠腺癌：罕见但需警惕的挑战
小肠腺癌的发病率呈上升趋势，尤其是在十二指肠部位。与结直肠癌相比，SBA的预后更差，且确诊时往往已是晚期。约有五分之一的SBA患者存在明确的易感因素，其中就包括多种遗传性肿瘤综合征，如林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病（FAP）和Peutz-Jeghers综合征（PJS）。值得注意的是，早期发病的小肠腺癌（确诊年龄小于50岁）患者中，更容易发现这些易感因素。
遗传性肿瘤综合征与基因检测的重要性
多项研究表明，多种遗传性肿瘤综合征与SBA的发生密切相关。例如，林奇综合征患者一生中患SBA的风险显著高于普通人群，而PJS和FAP患者患SBA的相对风险更是高出数百倍。鉴于此，2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已建议所有小肠癌患者进行家族史筛查并评估风险。最新的研究也进一步强调了对非胰腺壶腹周围癌患者（包括十二指肠腺癌）进行扩展性易感基因检测的重要性，因为其中发现了BRCA1、BRCA2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2等基因的胚系突变。
BRCA2基因：癌症易感性的关键
BRCA2基因，与BRCA1类似，编码一种重要的肿瘤抑制蛋白，在DNA双链断裂的同源重组修复中发挥关键作用。这两个基因的胚系失活突变可导致BRCA相关癌症易感综合征，显著增加乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及原发性腹膜癌等多种癌症的风险。当BRCA1/BRCA2基因发生双等位基因改变时，会导致同源重组缺陷（HRD），这使得肿瘤对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）等靶向药物以及其他DNA损伤剂更为敏感，为治疗提供了新的策略。
典型病例解析：BRCA2双等位基因突变小肠腺癌
本文报道了一例独特的小肠腺癌病例：一名51岁女性患者，既往有乳腺癌病史，后发展为十二指肠空肠曲腺癌。经手术切除后，病理证实为低分化腺癌伴淋巴结转移。两年后SBA复发，基因检测结果令人关注。除了肿瘤中常见的KRAS和TP53突变外，还同时检测到BRCA2的体细胞和胚系突变，提示BRCA2双等位基因突变。这一发现表明，BRCA2相关遗传性肿瘤综合征可能在SBA的发生中起着重要的致病作用。该患者后续接受了多线化疗（如FOLFOX、FOLFIRI联合贝伐珠单抗）并取得了部分缓解，最终在接受卡培他滨/奥沙利铂联合贝伐珠单抗方案治疗后达到完全缓解，目前已实现长期无病生存。
▲图1 低倍镜结果
▲图2 高倍镜结果
该病例的基因检测结果显示，患者携带一个胚系来源的BRCA2无义变异（p.S1882*），以及两个体细胞来源的BRCA2变异。此外，乳腺癌组织中也检测到相同的BRCA2胚系突变和PIK3CA错义突变。这进一步证实了BRCA2缺陷型SBA对含铂药物的敏感性，为未来的靶向药治疗策略提供了宝贵线索。
▲表1 疾病和治疗时间线
通过对现有文献的综述，研究人员还筛选出其他4例具有详细临床病理特征的BRCA2突变SBA病例。这些病例的中位确诊年龄低于SBA总体患者，且多数累及十二指肠。在这些病例中，有3例存在个人或家族乳腺癌病史，进一步支持了BRCA2突变与SBA之间的关联。
▲表2 BRCA2突变的非壶腹部小肠腺癌
BRCA2突变小肠腺癌的临床启示
尽管小肠腺癌的分子生物学特征仍有待深入研究，但现有证据表明其基因组特征与结直肠癌和胃癌有所不同。例如，SBA中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI）的比例更高。芬兰和中国的研究队列也发现了BRCA2体细胞突变在SBA患者中普遍存在（约4%-5%）。更重要的是，有研究将SBA患者分为不同亚群，其中“DNA损伤修复（DDR）样亚型”的病例均存在BRCA2突变及其他参与同源DNA配对和链交换的基因变异，提示这类患者可能从PARPi治疗中获益。
本病例的发现，以及对其他BRCA2突变SBA病例的文献回顾，共同强调了BRCA2相关遗传性癌症综合征在SBA发生中的潜在作用。对于50岁以下确诊SBA的患者，特别是那些有个人或家族乳腺癌或其他BRCA相关癌症病史的患者，应高度重视遗传检测，并考虑进行BRCA胚系检测和/或癌症易感基因变异的体细胞筛查。这不仅有助于明确病因，更可能影响患者的临床管理，包括考虑风险降低手术和/或PARPi治疗等靶向药方案。
结论与展望：精准治疗的未来
小肠腺癌的精准治疗时代正在到来。深入了解其分子机制，特别是BRCA2等关键基因的突变状态，对于指导临床决策、选择合适的靶向药和抗癌药至关重要。未来需要更多研究来明确BRCA2突变在SBA中的预测价值，以及PARPi在BRCA突变SBA患者中的潜在获益。
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参考文献：
Antoci F, Colella T, Biletta E, Travaglino E, De Lisi G, Quaquarini E, Arpa G, Pisacane AM, Paris MK, Corallo S, Di Sabatino A, Leone F, Vanoli A. BRCA2-Related Hereditary Cancer Syndrome-Associated Small Bowel Adenocarcinoma With Multiple BRCA2 Mutations: A Case Report and Review of the Literature. Cancer Rep (Hoboken). 2025 Apr;8(4):e70200. doi: 10.1002/cnr2.70200. PMID: 40205657; PMCID: PMC11981949.
